2020年治愈HIV？细数4类最具潜力的HIV疗法

　　自二十世纪八十年代初首次被发现以来，HIV研究已经走过了漫长的道路。抗逆转录病毒疗法被誉为HIV临床治疗的一个重大里程碑，这类药物已改变了全球数百万人的生命。但当前的研究目标是在2020年之前找到一种能治愈HIV的方法。

　　十年前，住在柏林的美国年轻男子蒂莫西·雷·布朗接受骨髓移植后成功治愈，成为全世界首例被治愈的艾滋病患者。事实证明，他的骨髓捐献者体内存在一种罕见的名为CCR5-delta32的基因突变。接受移植后，布朗竟对HIV病毒产生了抵抗力，移植后就不用再接受抗逆转录病毒药物治疗了。当时这例病例被报道时，整个医学界都疯狂了。但是，我们最终实现了治愈HIV吗？

　　不幸的是，答案仍然是“not yet”。试图复制的病例并没有成功，而骨髓移植的苛刻程序也对HIV阳性患者带来了高风险。抗逆转录病毒药物的改良以及HIV疫苗的开发仍在继续推进中，但HIV治愈性疗法仍然难以企及。

　　近日，欧洲知名生命科学网站发文指出，目前有一些组织正在积极推进HIV功能性治愈疗法的开发。功能性治愈是指让携带HIV的个体无需使用药物治疗而健康的活着，同时不必完全消灭体内的病毒。

　　以下是labiotech列举的HIV功能性治愈疗法的最新进展。

　　1、阻断病毒复制

　　最先进的HIV治疗方法之一是抑制病毒复制RNA并产生更多拷贝的能力，类似的方法通常用于治疗疱疹感染，虽然不能完全清除病毒，但能阻止疱疹的传播。

　　去年年底，法国生物技术公司Abivax的一项临床研究显示，该公司药物ABX464有望成为一种HIV功能性治愈疗法，其关键潜力在于可靶向隐藏在细胞内病毒储存库中不活跃的HIV病毒。

　　当前的治疗方法是通过抑制新病毒的形成抑制循环系统中的病毒载量，并不能触及病毒储存库中的病毒。一旦治疗停止，HIV病毒会在10-14天内卷土重来。ABX464是有史以来首个能减少病毒储存库的候选药物。

　　ABX464能与HIV病毒RNA中的特定序列结合，抑制病毒的复制。在IIa期临床研究中，患者接受抗逆转录病毒治疗的同时还接受了ABX464治疗，数据显示，接受28天治疗后，15例患者中有8例患者病毒储存库水平降低25-50%，而仅接受抗逆转录病毒药物治疗的患者病毒储存库没有减少。

　　目前，该公司正计划开展IIb期临床研究，以确定药物的长期效果。该研究计划对约200例患者随访6-9个月，找出病毒储存库的最大降幅和达到这一效果的服药时间。Abivax预计ABX464将在2020年上半年进入III期临床研究。

　　2、Shock & Kill

　　另一种日益流行的HIV疗法也是靶向隐藏的HIV病毒库，这种“shock & kill”或“kick & kill”方法使用了一种潜伏逆转剂来激活或攻破潜伏的HIV病毒库，使标准抗逆转录病毒疗法能杀死这些病毒。

　　2016年，英国大学的报道称有1例患者采用这种方法治疗后所有的HIV踪迹均消失了。但研究人员警告称，这些只是初步结果。预计今年晚些时候将有50例患者参加实验。

　　目前，挪威生物技术公司Bionor正利用一种双效疫苗测试类似的策略，其中一种疫苗刺激抗体的产生，阻断HIV复制，另一种则攻击病毒储存库。目前为止，该方法尚未证明其潜力。去年，采用该策略推进最快的一项Ib/IIa期研究显示，尽管该方法能帮助管理HIV感染，但并没有减少HIV病毒储存库。最近的一项研究表明，目前可用的LRAs只能激活不到5%的HIV病毒储存库。

　　3、免疫疗法

　　HIV之所以如此危险，是因为它攻击免疫系统，使个体对感染丧失保护。但如果能增强免疫细胞的功能，结局会不会不一样？这就是免疫疗法背后的道理。

　　去年，牛津和巴塞罗那的研究人员报告称，在一项临床研究中，接受免疫疗法治疗后，15例患者中有5例患者在没有接受抗逆转录病毒药物治疗的情况下，7个月后体内HIV病毒就消失了，这是因为免疫疗法能增强免疫系统抵御病毒的能力。

　　在这项研究中，研究人员使用的方法结合了一种药物来激活隐藏的HIV病毒储存库，同时使用一种疫苗触发了比正常情况下强几千倍的免疫反应。

　　虽然他们的研究结果表明，免疫疗法可有效对抗HIV，但这些结果仍有待确认，以及是什么原因使其中一些患者有反应，而其他患者没有。

　　一直以来，比尔盖茨也在大力支持HIV免疫疗法的开发，他投资的其中一家公司是Immunocore，该公司已设计出了一种T细胞受体，能寻找并结合HIV，同时指导T细胞杀死HIV感染的细胞，即使HIV水平非常低的情况下。该方法已被证明在人体组织样本中有作用，下一步是确认是否对HIV携带者有效。

　　目前进展最快的免疫疗法之一是法国InnaVirVax公司开发的疫苗VAC-3S，该疫苗能刺激产生抗HIV蛋白3S的抗体，使T细胞攻击病毒。这种方法与其他疫苗完全不同，通过促进免疫功能恢复，使免疫系统更好地识别并消灭病毒。在完成IIa期测试后，InnaVirVax正在测试VAC-3S联合Finish FIT公司的一种DNA疫苗，双方预期这种组合有望获得功能性治愈。

　　4、基因疗法

　　据估计，全球约有1%的人对HIV具有天然的免疫，原因是编码CCR5的基因存在一种基因突变。CCR5是免疫细胞表面的一种蛋白，HIV借助该蛋白进入细胞体内并感染。具有CCR5基因突变的个体缺乏CCR5蛋白的一部分，使得HIV无法与之结合。

　　利用基因治疗理论上有可能编辑DNA，引入这种突变来阻止HIV。美国Sangamo Therapeutics公司在这种方法上推进最快，该公司提取患者的免疫细胞，利用锌指核酸酶编辑DNA，使其具有抗HIV能力。

　　2016年的报告中，该公司称II期临床研究中，一个队列中接受这种基因疗法治疗的9例患者，有4例能保持无需抗逆转录病毒药物治疗且检测不到HIV，该研究的完整结果预计在今年底公布。

　　未来HIV基因疗法可以利用CRISPR来完成，与其他基因编辑工具相比，CRISPR更容易而且更快。在体外研究中，CRISPR已展现出HIV治愈潜力。

　　距离治愈HIV还有多远？

　　尽管已有几种方法有望带来功能性治愈疗法，围绕任何HIV疗法的最大关注点是病毒快速突变和产生耐药的能力，而对于这些新方法而言，还没有病毒是否能突变或逃避治疗的数据。

　　目前为止，这些功能性疗法都还未到后期临床阶段。这意味着似乎不可能实现2020治愈HIV的目标。然而，2020年很可能是一个重要的里程碑，因为首批后期临床研究将在2020年启动，如果成功，将在未来10年内带来首个功能性治愈疗法。