哈佛大学刘小乐团队发现耐药型ER+乳腺癌的治疗新靶点

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　　研究背景：根据《柳叶刀》上发表的一篇名为《中国乳腺癌现状报告》的研究结果显示，乳腺癌目前已成为中国女性发病率最高的癌症类型，每年有将近20万女性被确诊。在全球范围内，中国占据新诊断乳腺癌病例的12.2%，占据乳腺癌死亡的9.6%。中国乳腺癌发病率近几年呈逐年递增之势，增速位列世界首位；而我国乳腺癌患者的平均发病年龄又比西方国家早10-15年，年轻化趋势显著。预计到2030年，我国女性乳腺癌发病数将达23.4万例，比2008年上升了31.15%。与欧美国家乳腺癌发病率高、死亡率低的特点相比，在中国，乳腺癌患者的5年生存率仅为50%-70%。

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　　哈佛大学刘小乐教授团队，7月9日在美国科学院院刊上发表了题为“Estrogen-regulated feedback loop limits the efficacy of estrogen receptor–targeted breast cancer therapy ” 的研究结果。

　　这项研究所针对的激素受体阳性（HR+）乳腺癌，约占全部乳腺癌的70%，药物毒性较为柔和的内分泌治疗是此类患者的重要治疗方法。虽然此类病人可以通过雌激素受体的靶向药物得到有效的治疗，然而，大多数晚期癌症患者最终会对这些内分泌疗法产生耐药性，即便为HR阳性早期乳腺癌，5年后仍存在一定的远期复发风险。而复发的肿瘤几乎都对原有的药物不敏感。

　　到目前为止，人们还没有找到有效的方法来治疗这些复发的乳腺癌病人。能够开发出在临床上真正解决这一难题的药物或治疗方法正是寻百会生物一直以来追寻的目标和前进的方向。

　　技术创新

　　抗肿瘤药物研发的第一步是要找到合适的肿瘤靶标。在CRISPR高通量筛选技术没有出现之前，人们对肿瘤关键靶点的探寻还停留在对单个基因逐一验证其功能的水平。在花费了数十年的时间后，人们可能找出了某种癌症的许多关键的肿瘤靶标基因，但始终无法系统地理解和比较这些不同靶点在不同的适用条件下的孰优孰劣。

　　而全基因组高通量CRISPR筛选技术可以在较短时间内，高效地对不同肿瘤模型中人类的所有编码基因进行系统性验证，从而找到在特定肿瘤疾病中最关键的靶标基因和相应的适用条件（标志物基因）。近年来，科学家们也将这一技术用于发现和确定不同抗肿瘤药物联用的方案。

　　关键发现

　　本文的第一作者，寻百会生物的联合创始人肖腾飞博士，在文章中介绍了通过全基因组高通量CRISPR筛选技术，系统地寻找导致乳腺癌细胞对于雌激素受体的靶向药物耐药的过程中最关键的一环： CSK（C-terminal SRC kinase)。

　　我们通过进一步的机制研究发现CSK作为雌激素受体信号通路负反馈调节的一环，在该信号通路被雌激素激活之后，会导致CSK高表达。雌激素受体的靶向药物可以抑制该信号通路，从而抑制CSK的表达。而如果CSK的表达被抑制就会导致一个关键癌基因PAK2的激活，进而导致细胞对雌激素受体的靶向药物耐药。

　　重要意义

　　我们随后进行的对多个雌激素受体靶向药物临床实验数据的分析，证实了相当多的对药物治疗效果不显的病人，他们的肿瘤中确实存在CSK的低表达和PAK2的高表达，这证明了在乳腺癌病人中确实普遍存在着这个针对雌激素受体的靶向药物的负反馈调节机制，从而导致部分乳腺癌病人一开始对药物敏感，随后逐渐耐药。

　　那么如果抑制PAK2的功能是不是就可以克服这个负反馈过程造成的耐药呢？答案是肯定的。我们通过把病人的肿瘤接种到小鼠身上的模型（PDX）证实，如果对乳腺肿瘤同时使用雌激素受体和PAK2的靶向药物，确实可以克服药物的耐药过程，同时也让这两个药物联用达到高效的协同效应（synergy）。

Potential therapeutic strategies to overcome endocrine resistance.图片来源：PNAS

　　肖腾飞博士表示，“这是一个令人振奋的发现，通过高通量CRISPR筛选技术，从雌激素受体靶向药物的作用机制入手让我们系统地理解了该药物的耐药机制，并找到了能克服雌激素受体靶向治疗耐药的关键靶标。寻百会生物公司将致力于PAK2靶点抑制剂的开发，为乳腺癌的最终治愈贡献一份力量。”