癌症免疫疗法“新星”冉冉升起工程自然杀伤细胞初显威力

　　被称为“抗癌斗士”的CAR T细胞近年来证明了自己的威力。3种使用T细胞治疗淋巴瘤或白血病的疗法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。而且，目前已有数百项试验将其用于治疗其他恶性肿瘤，包括实体肿瘤。但这些细胞可能很快就会有同伴了。研究人员已经为其他免疫“卫士”——自然杀伤细胞和巨噬细胞——配备了同样类型的癌症归巢受体，而且自然杀伤细胞已经在临床试验中首次亮相。

　　自然杀伤细胞攻击肿瘤细胞。图片来源：EYE OF SCIENCE

　　CAR T细胞的名字来自嵌合抗原受体（CAR），能帮助免疫细胞靶向癌细胞。CAR自然杀伤（CAR NK）细胞更安全、生产速度更快、成本更低，而且它们可能在T细胞衰退的情况下起作用。CAR巨噬细胞也有潜在优势，一家公司计划明年对这些细胞进行首次临床试验。

　　虽然它们不太可能取代CAR T细胞，但这些癌症治疗替代物“可能是细胞疗法的一个补充”，美国休斯敦得克萨斯大学MD安德森癌症中心血液学家和肿瘤学家Katy Rezvani说。她领导了CAR NK细胞在美国的首次试验，该试验于2017年开始。

　　制造CAR T细胞需要移除患者自身的T细胞，并通过基因改造以攻击携带特定免疫刺激分子或抗原的癌细胞。这些细胞在临床试验中取得了令人印象深刻的结果——在一项研究中，它们缓解了83%的儿童急性淋巴细胞白血病患者病情。但是一些已经接受了化疗或放疗的病人可能已没有足够的T细胞供应。而这些强大的免疫战士可能会触发免疫系统分子（细胞因子）出现致命的泛滥，转而攻击普通的体细胞。

　　宾夕法尼亚大学血液学家和肿瘤学家Saar Gill说，CAR T细胞最大的缺点可能是它们不能很好地对抗实体肿瘤。肿瘤会排斥试图进入的T细胞，并抑制免疫细胞进入和抑制CAR T细胞靶向抗原的产生。研究人员正在尝试几种方法提高CAR T细胞对抗实体肿瘤的能力。但科学家说，NK细胞是一个诱人的选择。

　　“自然杀伤细胞是我们对抗癌细胞的第一道防线。”Rezvani说。它们扫描体内的其他细胞，摧毁任何被感染或其他异常的细胞，包括肿瘤细胞。明尼苏达大学转化免疫学家Jeffrey Miller指出，20多年来，研究人员一直在试图利用NK细胞的抗癌活性。而通过增加CAR升级它们似乎能增强其效力。

　　例如，今年早些时候，加利福尼亚大学圣地亚哥分校干细胞生物学家Dan Kaufman和同事报告说，在小鼠中，CAR NK细胞对卵巢肿瘤的抵抗能力与CAR T细胞相当，并且明显优于未改变的NK细胞。小鼠试验也表明，使用CAR NK细胞可能不会出现CAR T细胞的某些副作用，如细胞因子释放过多和神经损伤。

　　CAR NK细胞也可能不那么容易受到肿瘤的攻击。因为NK细胞依赖其他受体识别肿瘤细胞，而不仅仅是CAR细胞，即使肿瘤的抗原发生改变，它们也能检测到。此外，Kaufman还指出，给患者注射多剂量的CAR NK细胞并将其用于肿瘤治疗是可行的，而CAR T细胞的成本则将患者限制在单一剂量内。

　　CAR NK细胞的首批试验于2016年在中国进行，对象是患有多种癌症的患者，初步结果表明，这些细胞是安全的。今年在欧洲进行的一项试验对脑癌胶质母细胞瘤患者进行了CAR NK细胞治疗测试。在即将进行的MD安德森临床试验中，B细胞淋巴瘤患者将在CAR NK细胞形成之前接受干细胞移植和化疗，研究人员希望这可以清除残留的癌细胞。

　　“我认为CAR NK细胞的未来是光明的，但我们正处于起步阶段。”霍桑纽约医学院血液学家Mitchell Cairo说。另一个阻碍T细胞使用的是来源问题：来自患者以外的人的T细胞可能会引发致命的免疫并发症，即移植物抗宿主病，移植细胞可能攻击受者自身组织。

　　但是来自供体的NK细胞似乎不会引起这种反应。虽然从献血者的血液中筛选出NK细胞是可能的，但这种方法很昂贵，可能会对献血者造成伤害。MD 安德森的两项试验都依赖于从脐带血中分离出来的NK细胞，然后植入CAR。研究者表示，捐赠的脐带血是丰富的，大量NK细胞可以从中生长。

　　相比之下，还有试验通过从淋巴瘤患者身上提取细胞系中产生了足够的NK细胞。德国德累斯顿技术大学免疫学家Torsten Tonn说，尽管它们起源于癌症，但似乎是安全的。Kaufman团队还在探索NK细胞的另一种可能来源：诱导多能干细胞。

　　所有这些方法都可能使CAR NK细胞无需再从癌症患者自身的细胞中提取和修改。Miller指出，病人的免疫系统可能最终会排斥任何外来的NK细胞。但在此之前，Rezvani和其他研究人员认为，捐赠者的NK细胞将有时间对抗癌细胞，但问题是它们能否坚持足够长的时间使病人受益。

　　与NK细胞一样，巨噬细胞可以摧毁癌细胞。但问题是，肿瘤内的大多数巨噬细胞都是“叛徒”，例如这些巨噬细胞可以通过压制免疫攻击来帮助肿瘤。“肿瘤能让巨噬细胞支持生长，并把它们变成自己的爪牙。”Gill说。但是他和研究生Michael Klichinsky发现，用CAR装备巨噬细胞可以防止它们转换方向。