Nature拷问生物教科书：从分子线索到塑造器官的物理力量

　　新的研究使用活体成像技术来理解早期胚胎发育中的一个关键步骤——基因和分子是如何控制力度来协调产生胚胎发育过程中的形态。

　　胚胎发育是一个深刻的物理变化过程，几个世纪以来对这个过程的理解一直都是研究人员的挑战对象。基因和分子如何控制力度和组织的刚度来协调产生在胚胎发育中的不同形态？我们器官和组织的复杂性是如何通过DNA编码产生的？

　　哥伦比亚工程学院生物医学工程助理教授Nandan Nerurkar正在努力回答这些问题。哈佛医学院的博士后，Nerurkar专注于胚胎发育的一个方面：一组内胚层干细胞，如何从胚胎发育的表面向中心移动，通过这样做，让胚胎从平板长成空心管形状，后者被称为肠管，然后形成整个呼吸道和胃肠道的内衬。

　　发表在Nature杂志上的一篇研究，Nerurkar与哈佛大学的同事合作，为早期胚胎发育的这一关键步骤提供了新的线索。研究小组发现，肠管的形成是由内胚层的集体细胞运动所驱动的，这是一个细胞集体长距离移动而不相互重新排列的过程。他们还发现，这种集体运动是由细胞将分子梯度转化为力梯度触发的，驱使细胞从表面进入胚胎。这一发现是少数的，尤其是在脊椎动物中的，如何将分子线索转化为塑造我们器官物理力的几个例子之一。

　　研究结果可能对干细胞如何在实验室中用于制造功能器官具有重要意义，并可以更好地了解胃肠道出生缺陷的潜在原因。“我们的主要目标是了解我们，作为复杂的有机体，是如何从一个看似杂乱无章的细胞球（早期胚胎）精确地长大，”该文章的第一作者Nerurkar说。

　　确定促使干细胞分化为成熟细胞类型的基因是Nerurkar研究领域的主要焦点，这是在实验室培养替代器官的重要一步。然而，Nerurkar认为这只是图片的一部分：“理解如何指导这些细胞形成功能性的三维器官同样重要。发育中的胚胎掌握了这个方法，许多研究小组，包括我们的研究小组，现在正利用物理学和力学的语言来解析它。”

　　团队成员包括Nerurkar的博士后导师Clifford J.Tabin，哈佛医学院的George Jacob教授和遗传学系主任Jacqueline Hazel Leder教授，合作者L Mahadevan，应用数学教授Lola England de Valpine，哈佛大学的组织和进化生物学教授和物理学教授，他们在发育生物学的前沿领域采用了创新的方法。他们结合了传统的发育生物学方法，包括分析和操纵基因表达和对发育中的雏鸡胚胎细胞运动进行活细胞实时监测，以及工程学方法，如数学建模和力应变测量。

　　他们专注于内胚层内化的一部分：后肠，它产生小肠、大肠和结肠的一半。先前已知的肠管形成来自细胞定位实验，其中细胞在发育早期被标记，然后在发育后期定位被标记的细胞位置。这种静态分析，利用过程开始和结束时的静态图像，对中间发生的事情进行有根据的猜测，导致了大多数胚胎学教科书中出现的肠管形成的观点。“根据我们最近的发现，这种观点往好的方向讲是不完整的，往坏的方向讲是完全错误的。” Nerurkar说。

　　与早期的细胞定位研究不同，Nerurkar和他的同事在胚胎中使用活体成像直接观察细胞运动，因为内胚层被内化形成一个管子。接下来，他们结合了机械工程和发育生物学的方法来理解这些细胞运动是如何发生的，以及这些运动是如何协调以形成早期胚胎的这一关键结构的。

　　研究小组发现，这种运动是通过将分子梯度转化为细胞的力梯度来协调的，细胞的收缩与它们感觉到的成纤维细胞生长因子（FGF）分子线索的数量成比例。这导致内胚层细胞之间的较量：当一个“团队”开始获胜时，细胞实际上通过从低浓度到高浓度的FGF来吸引对方团队的参与者。

　　FGF功能的不稳定会导致许多发育缺陷。“在人类发育过程中，肠管形成的错误可能会导致流产，当这个过程发生时，这对于妊娠早期来说是风险相对较高的一件事，”Nerurkar说。

　　虽然这项研究只集中在内胚层内化的一部分，即后肠，尚不清楚如何形成前肠和中肠，前肠继而形成气管、肺、食道、胃和肝，中肠形成胰腺和小肠。Nerurkar计划用他的新方法研究胚胎发育的其他领域，并研究FGF信号是否以及如何更广泛地控制其他组织和器官发育中的机制。

　　“我想更多地了解力学和分子是如何通过不同的机制整合来协调这些截然不同的组织的形成，而这些机制来自于相同的原始干细胞池。”他说，“通过聚焦于FGF信号下游的组织水平力学，我们现在可以理解这条重要的途径在发育过程中对其他器官和组织的塑造，包括对心脏、大脑和脊柱的塑造。”

　　Nerurkar正在哥伦比亚工程公司继续这项研究，开发定量的分子-机械关系，可以用来设计和构建实验室中的替代组织，控制这些可扩散的分子线索的传递（由细胞分泌指令信号，然后漂向邻近的细胞）将细胞自我组织成为功能性组织和器官。如果他和这一领域的其他人能够建立胚胎组织形成的设计原则，那么将有可能将这些相同的原则重新用于再生医学和组织工程应用。