戒烟药可选择性开启或关闭神经元

　　在一项新的研究中，来自美国国家药物滥用研究所、纽约大学和霍华德休斯医学研究所等研究机构的研究人员发现一种戒烟药---称为uPSEM---具有新的作用：作为一种化学开关，开启或关闭选定的神经元。这种戒烟药结合到称为离子通道的定制蛋白上，其中离子通道控制着神经元是否会发送信息。通过将这些蛋白仅置于某些神经元群体中，他们能够靶向调节特定的神经元，同时保持其他神经元不受影响。他们开发出的这种方法有助于他们解开小鼠和灵长类动物中的大脑回路。有朝一日，它可能导致人们开发出更为针对性的疗法来治疗癫痫或疼痛等疾病。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Ultrapotent chemogenetics for research and potential clinical applications”。论文通讯作者为霍华德休斯医学研究所的Scott Sternson。

图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav5282。

　　Sternson说，其他研究这种称为化学遗传学（chemogenetics）的科学家，“经常使用那些不适合人类治疗的分子。这离临床治疗还有很长的路要走，但我们正在设法缩短要走的道路。”

　　化学遗传学已存在了大约二十年：科学家设计了一对配对的药物和受体，用于改变小鼠中的神经元活动。Sternson开发的这种方法中使用的一种可进入大脑中的药物已被批准用于人体中。它靶向直接影响神经元活动的离子通道蛋白，因此出现副作用的可能性较小。他说，这可能使得它最终用于临床---这是化学遗传学工具迄今为止尚未跨越的障碍。

　　Sternson团队在挑选出一种降低尼古丁渴望的药物---伐尼克兰（varenicline）---之前，已筛选了数十种已获批准的药物。他们随后调整了两种不同离子通道蛋白的结构，从而使得伐尼克兰更容易结合上去。当伐尼克兰结合离子通道蛋白时，一种离子通道蛋白触发神经元发送信息。当伐尼克兰存在时，另一种离子通道蛋白阻止神经元发送消息。

　　Sternson说，“这些是迄今为止描述的最为有效的化学遗传受体（chemogenetic receptor）。”即便低剂量---远低于戒烟时使用的水平---的伐尼克兰也对神经元活动产生很大的影响。

　　就目前而言，科学家们能够使用这种方法来绘制神经元活动与动物行为之间的关联性。Sternson团队还设计了伐尼克兰变体，这些变体能够更好地靶向离子通道蛋白，并且相比于原始的伐尼克兰版本，可在更低剂量下发挥作用。

　　参考资料：Christopher J. Magnus et al. Ultrapotent chemogenetics for research and potential clinical applications. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav5282.