心血管生物学标记物与POCT

在第25届长城国际心脏病学会议上，卫生部北京医院急诊科张新超教授讲解了常见心血管生物学标记物以及生物学标记物即时检测的临床意义和临床价值。

一：何为理想的生物学标记物？　　　

理想的反应急性组织损伤或功能变化的生物学标记物应该具有以下特点：

（1）高度的特异性；

（2）高度的敏感性：即组织损伤或功能受累异常后很快释放到血液循环并可以检测到，同时在血中的持续时间即窗口期足够长，以利于临床诊断应用；

（3）血中浓度与损伤或功能异常程度有一定关系；

（4）评估疗效，预测预后；

（5）检测方法简便，速度快。

二、心血管生物学标记物的种类　　　

心肌损伤：cTn、CK-MB、Myo、H-FABP等

心脏功能：BNP或NT-proBNP等

心血管炎症状态：CRP、IL-6等

血小板功能与凝血机制：D-dimer、FIB等

其他：ST2、Copeptin等

cTn、CK-MB、BNP或NT-proBNP当属理想的心肌损伤和心功能标记物，具有突出的急症救治意义。

（一）心肌损伤标记物

25%的急性心肌梗死（AMI）发病早期没有典型临床症状；30%的AMI尤其是NQMI缺乏心电图特异改变；大约1/3到1/5的急性胸痛患者心电图表现正常，而这些患者中约5%到40%的患者存在心肌梗死。

另外，有些胸痛患者心电图表现类似急性心肌梗死，但同步的心肌坏死标记物连续检测正常，其病理性Q波属一过性改变，持续数天后消失，这不符合心肌细胞死亡-修复的病理过程。这种不伴有心肌坏死标志物（CK-MB，TNT/I）升高的一过性变化的病理性Q波为心肌顿抑。因此，心肌损伤标记物对急性胸痛患者的诊断具有重要意义。

2012年AMI全球联合工作组的定义指出：心肌损伤标志物（如cTn）增高，同时伴有以下几种情况之一，考虑诊断AMI——临床缺血性胸痛症状；心电图出现病理性Q波或有缺血改变（ST段抬高或压低）；冠脉造影发现异常等。

心肌损伤标志物可用于急性冠脉综合征（ACS）早期诊断评估：若有ACS相关症状都应进行生化标记物检测，cTnI/T用于心梗诊断；若不能检测cTn，可用CK-MB mass检测来替代。心肌损伤标志物还可评价梗死面积大小及早期溶栓效果：溶栓治疗时若CK-MB峰值前移，标志着再灌注。在发病早期cTn水平增高阶段，CK-MB是检测有无再梗死的标记物。心肌损伤标志物可帮助对ACS进行早期危险分层：若cTn最高水平超过正常参考人群数值的第99百分位数，提示死亡及再发缺血事件风险增加。

（二）心脏功能标记物

BNP主要在肺和肾脏降解，半衰期22分钟；NT-proBNP主要在肾脏降解，半衰期120分钟。因此BNP仅适用于急诊床旁检测。

血浆BNP/NT-proBNP水平能够很敏感的反映血流动力学变化，已成为鉴别呼吸困难属心源性（心力衰竭）还是非心源性的良好生化指标，有重要临床意义。“成人急性心衰综合征急诊评估和治疗的临床策略（ACEP2007）”指出，对于伴有急性呼吸困难的急性心衰综合征患者，在常规临床诊断基础上，检测BNP或NT-proBNP可提高诊断的准确性。

但是，这两个标记物并不完美。BNP或NT-proBNP升高并不都是心力衰竭；BNP或NT-proBNP不高特别有助于除外左心收缩功能不全，而在舒张性心功能不全中的价值有待进一步证实。很多因素可影响血浆BNP或NT-proBNP水平，例如：老年；药物如β受体阻滞剂可轻度升高血浆BNP水平，而ACEI可轻度降低BNP水平；疾病状态——肾功能衰竭、肝硬化伴腹水、肺血栓栓塞性疾病、甲状腺疾病、严重脓毒症等可以引起血浆BNP升高。

（三）凝血与纤溶标记物

D-二聚体（D-dimer）是交联纤维蛋白被纤溶酶降解的产物，主要反映纤维蛋白溶解功能。机体血管内有活化的血栓形成及纤维蛋白溶解活动，则D-二聚体会升高，例如：AMI、肺栓塞、急性主动脉夹层、脑梗死、静脉血栓形成、DIC等。

D-二聚体用于排除DVT和肺栓塞诊断的阴性价值非常突出，已作为首选筛选指标之一。D-二聚体＜0.2mg/L，可排除DVT；＜0.5mg/L，可排除急性肺栓塞。

主动脉夹层时血管损伤释放组织因子，假腔血栓形成激活内源凝血级联瀑布反应，同时也必然激活纤溶系统。D-二聚体显著升高不仅对急性主动脉夹层的诊断有重要参考价值，还可能代表夹层撕裂的范围较广泛，不良预后风险增强。D-二聚体＜500ng/mL，对于除外主动脉夹层有很高的敏感性和阴性预测值。

三、心血管生物标记物的联合应用　　　

一种心脏疾病状态的不同时相，其生物学标志物会有不同的异常变化。例如，AMI时起病2小时左右，Myo、HFABP即可升高，持续24小时；起病3-4小时，cTn可升高，持续约1-2周；起病4-6小时，CK-MB可升高，持续48-72小时。难以确定具体起病时间时，选择某一标记物检测可能有失客观，若联合测定Myo（或HFABP）、CK-MB、cTn可提高检出率，避免漏诊与误诊。

一种心脏疾病状态时常会有几种生物标志物发生异常变化。例如，AMI时，cTn升高，BNP分泌增加，CRP升高；心衰时，BNP升高，cTn也可升高。联合测定cTn和BNP/NT-proBNP等，可评价心力衰竭患者病情与预后，以及AMI病情与预后。合理联合应用有利于提高心脏标记物临床应用的敏感性和特异性，有助于从不同侧面了解心脏组织损伤和功能改变情况，了解疾病发生发展的病理变化过程。

四、心血管急症抢救的时效性及POCT　　　

（一）心血管急症抢救的时效性

AMI后1小时内得到再灌注治疗，死亡率为1%；6小时内得到再灌注治疗，死亡率约为10%-12%。在再灌注治疗的时间上，期望是溶栓开始（门-药时间）在30分钟内，血管介入（PCI）开始（门-球囊时间）在90分钟内。急性主动脉夹层早期死亡率约为每小时1%，半数左右将死于发病后48小时内。CPR每延迟1分钟，生存率减低7%-10%；若在4分钟内给予有效CPR，则生存率可达50%左右。因此，时间就是心肌，时间就是生命。

（二）早诊断与早治疗是救治疾病的普通原则

早诊断与早治疗是救治疾病的普遍原则。实施早期、有效的针对性“救命治病”，关键是准确地诊断和鉴别，及时把握病情，包括详尽了解病史，全面而重点的体格检查，基本的心电图、X线等检查，而生物学标记物的即时检测（Piont of Care Testing，POCT）举足轻重。同时，要科学合理地运用临床理论、临床技能和临床思维

（三）POCT的概念、特点和意义

POCT包括Piont（地点、时间）、Care（保健）和Testing（检验），定义为：在患者医疗现场因实施医疗措施所需而进行的即时检验。国外曾有不少与POCT相关的名词，如bedside testing（床旁检验）、near-patent testing（患者身边检验）、physician’s office testing（医师诊所检验）等。

从技术层面上看，POCT的特点包括：仪器小型化、操作简单化、结果报告即时化、不受时间与地点限制等。例如，对于AMI的诊断，POCT整个过程仅需15-20分钟。

从节约医疗成本上看，若只考虑“单个检验成本”，POCT无疑相对较高；但由于大大缩短了临床诊断和评价病情的时间，整体上无疑降低和节约了医疗资源的占用（患者住院时间、医护人员占用时间等）