甲状腺自身抗体与妊娠结局的关系

摘要：自身免疫因素是不良妊娠结局的常见病因，其中甲状腺疾病是妊娠期妇女最常见的疾病之一。研究发现，甲状腺自身抗体与流产、早产、不孕、胎盘早剥、围产儿死亡、产后甲状腺炎等相关，是一个重要的检测指标。文章就甲状腺自身抗体与妊娠结局的最新研究进展做一阐述，希望对临床研究有指导作用。

自身免疫性甲状腺病（autoimmune thyroid diseases，AITD）主要包括Graves病（Graves disease，GD）和自身免疫性甲状腺炎（autoimmune thyroiditis，AIT），由自身免疫功能紊乱引起，存在多种体液免疫异常和细胞免疫异常。其中，甲状腺自身抗体是体液免疫异常的标志物之一，对疾病的诊断和病情预后评估具有重要的临床意义，研究甲状腺自身抗体与妊娠结局的关系是一个令人关注的问题。

1、甲状腺自身抗体概述

甲状腺自身抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）和促甲状腺激素受体抗体（autoantibodies against the thyroid-stimulating hormone receptor，TRAb），是甲状腺自身免疫的标志物。

1.1 TPOAb

TPOAb过去称为甲状腺微粒体抗体（thyroid microsomal antibody，TMAb），可以与甲状腺细胞膜含微粒体成分的抗原发生反应。后来研究发现，微粒体抗原的主要成分是甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）。TPOAb是针对具有多种不同抗原决定簇TPO的一种多克隆抗体，以IgG为主。TPOAb的病理作用较为明确，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体介导的细胞毒性作用，还通过与TPO结合，从而在破坏甲状腺细胞中发挥重要作用。TPOAb的存在预示着潜在的甲状腺功能损伤，是诊断桥本甲状腺炎的金标准。该指标灵敏、准确，明显优于甲状腺细针穿刺细胞学检查。TPOAb阳性是诊断Graves病的辅助指标，尤其对于TRAb阴性的患者。高滴度的TPOAb是甲状腺功能减退的危险因素。

1.2 TgAb

TgAb是第一个被发现的甲状腺自身抗体，针对甲状腺球蛋白（Tg）不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG为主。其抗原成分位于甲状腺滤泡胶质中，与甲状腺激素的合成和分泌有着密切的关系。TgAb的病理意义目前不明确，体外实验证实，TgAb在抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用中发挥一定作用。在自身免疫性甲状腺病的诊断和预后中TgAb 的灵敏度和特异度均不如TPOAb，是TPOAb的有力补充，但是两者同时出现，更提示着甲状腺功能损伤的严重性。以往流行病学调查结果报道，TgAb的阳性率比TPOAb低，但随着检测方法的不断改进，应用敏感方法检测TgAb的阳性率有所提高。TgAb也是AITD的标志性抗体，甲状腺自身免疫异常时，TgAb往往伴随TPOAb同时出现，但在GD患者中，TgAb的阳性率低于TPOAb。

1.3 TRAb

TRAb有广义和狭义之分，广义指所有与促甲状腺激素（TSH）受体结合的抗体，包括TSH受体刺激性抗体（thyroid-stimulating antibody，TSAb）、TSH受体刺激阻断性抗体（TSH stimulation blocking antibody，TSBAb）、TSH受体结合抑制免疫球蛋白（TSH-binding inhibitory immunoglobulin，TSII）；狭义仅指TSII。TSAb具有类似TSH的生物学功能，可刺激TSH受体产生甲状腺功能亢进的症状，是Graves病的直接致病因素。TSBAb与TSH受体结合，阻断TSH与TSH受体结合，从而抑制甲状腺增生和甲状腺激素合成，引起甲状腺萎缩和甲状腺功能减退症。TRAb主要应用于Graves病的诊断。人种、检测方法及所用自身抗原的不同，都会影响检测结果的敏感度和特异度。因此，不同地区、不同的实验室都应该建立自己的抗体阳性截点范围。

2、甲状腺自身抗体与不良妊娠结局

由于母体对婴儿的免疫妥协作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20～30周下降至最低滴度，降低幅度为50%左右。分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平。国外报道的流行病学结果，育龄女性中甲状腺自身抗体检出率为10%～20%；我国李玉姝等报道，育龄女性中TPOAb的阳性率为12.6%～13.3%，TgAb的阳性率为11.0%～11.3%，明显高于男性的检出率（男性中TPOAb的阳性率为3.9%～6.6%，TgAb的阳性率为1.9%～3.6%）。早在20世纪90年代，Stagnaro-Green等对552例孕妇进行了一项前瞻性研究，认为甲状腺自身抗体是不良妊娠结局的一个独立危险因素，这一研究结果引起了大家对甲状腺自身抗体与妊娠结局关系的关注。

2.1 流产

Prummel等分析了甲状腺自身免疫异常与流产的关系，通过病例对照研究发现，在甲状腺自身抗体和流产之间有明确的联系，认为TPOAb是其标志物。最近Thangaratinam等通过荟萃分析认为，甲状腺自身抗体与流产、早产有很强的相关性，对队列研究进行荟萃分析显示优势比为3.90（95%CI 2.48～6.12），对病例对照研究进行荟萃分析显示优势比为1.80（95%CI 1.25～2.60）。抗甲状腺抗体与复发性流产密切相关，甲状腺自身抗体阳性率更高，Ticconi等报道为28.75%；虽然同时还伴有其自身抗体阳性，但大多数患者甲状腺功能正常。同时Ticconi认为，TgAb阳性与复发性流产的相关性可能更高。早在这之前，Matalon等探讨了TgAb对妊娠结局的单独效应，利用针对TgAb较为特异的Balb/c小鼠制作一种TgAb高滴度表现、不伴有甲状腺功能异常或甲状腺炎的动物模型，结果显示TgAb阳性增高流产的发生率，且直接对胎盘组织造成损害。

2.2 早产

国内外多项临床流行病学研究显示，甲状腺自身抗体与早产有密切关系。Negro等统计了意大利两个社区3593例甲状腺功能正常孕妇妊娠早期甲状腺自身抗体与早产关系，认为甲状腺自身抗体阳性组中<34周早产儿发生率比抗体阴性组高（4.5% vs.1.8%,P=0.003）。Haddow等一项多中心前瞻性研究，统计了美国多个医疗中心10062例孕妇妊娠早期甲状腺自身抗体与早产的关系，亦认为妊娠早期甲状腺自身抗体阳性增加早产的风险，优势比为1.81（95%CI 1.17～3.68）。Thangaratinam等通过荟萃分析显示，甲状腺自身抗体与早产的优势比为2.07（95%CI 1.17～3.68）。He等通过荟萃分析亦认为，甲状腺自身抗体抗体阳性组的早产率高于抗体阴性组，相对危险度为1.41（95%CI 1.17～3.68）。尽管如此，其致病机制尚未明确，需进一步深入研究。

2.3 不孕

目前有多项研究对甲状腺自身抗体与不孕的关系进行了研究，可能由于选择偏倚、纳入病例组的不孕因素不同等原因，结论有争议。Poppe等研究结果显示，不同原因导致不孕的病例组TPOAb阳性率与对照组无差异；但子宫内膜异位症导致的不孕患者TPOAb阳性率与对照组比较差异有统计学意义。Abalovich等的研究亦纳入各种因素导致不孕为病例组，与对照组比较，TPOAb阳性并不增加不孕的风险。Petta等选择了148例子宫内膜异位症的患者为病例组，非子宫内膜异位症为对照组，结果提示TPOAb阳性和（或）TgAb 阳性并不是不孕的危险因素。综上几项研究结果，甲状腺自身抗体与不孕是否存在因果关系，仍待研究。

2.4 对新生儿的影响

甲状腺自身抗体阳性是否对胎儿或新生儿造成不良影响，亦是关注的焦点之一，尤其围产儿的死亡率。芬兰的一项前瞻性人群队列研究纳入9247例孕妇，检测了妊娠早期甲状腺自身抗体阳性发生率，显示抗体阳性组围产儿死亡的风险增加，优势比为3.2（95%CI 1.4～7.1），TPOAb和TgAb的优势比分别为2.6（95%CI 1.1～6.2）和2.5（95%CI 1.1～5.9）。土耳其的一项研究纳入1519例孕妇进行临床研究，显示TPOAb阳性组围产儿的死亡率增加，优势比为1.93（95%CI 0.85～4.35）。不过，亦有研究提出甲状腺自身抗体阳性不增加围产儿死亡率。近年来有研究关注甲状腺自身抗体与新生儿智力发育情况的关系，结果提示，妊娠早期孕妇TPOAb阳性、亚临床甲减和低甲状腺激素血症都可能影响胎儿早期神经系统发育，导致新生儿的智力水平降低。由于TSH受体抗体（TRAb）能通过胎盘，胎儿甲状腺功能情况有赖于TSAb和TSBAb两者的平衡。TSAb可引起胎儿发生甲状腺功能亢进症，TSBAb可引起胎儿发生甲状腺功能减退，两者抗体对胎儿及新生儿远期的神经发育都有着非常重要的影响。

2.5 其他

妊娠结局国内外研究探讨甲状腺自身抗体与其他妊娠结局的关系，如妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM），Montaner等统计了619例无GDM病史的孕妇，发现TPOAb阳性组与对照组GDM发生率分别为8.1%和6.8%，差异无统计学意义，结果提示妊娠早期TPOAb阳性不作为GDM的预测指标。Feki等的临床研究结果显示，TPOAb阳性组妊娠期高血压疾病风险增加，优势比为2.02（95%CI 0.84～4.86）。Ashoor等对4318例无甲状腺疾病病史的孕妇11～13孕周进行了甲状腺功能的检测，包括甲状腺自身抗体，结果提示发展为子痫前期的孕妇甲状腺自身抗体检出率与对照组比较差异无统计学意义。

2.6 产后甲状腺炎

产后甲状腺炎（postpartum thyroiditis，PPT）指在妊娠和妊娠前无甲状腺功能异常，在产后1年内发生甲状腺功能异常，是自身免疫性甲状腺炎的一个类型。TPOAb与PPT的发生有密切的关系，妊娠早期TPOAb阳性的女性中PPT的发生率高达50%，明显高于TPOAb阴性者；另一方面，血清TPOAb滴度越高，发生PPT的可能性越大；有研究报道，TPOAb作为PPT诊断指标，特异度高达95.5%。因此，TPOAb对于PPT有很重要的诊断价值。

3、甲状腺自身抗体阳性与不良妊娠结局相关的可能机制

虽然许多研究证实单纯甲状腺自身抗体阳性与不良妊娠结局之间存在关联，但其发病机制仍不明确。目前有以下几种假说：第1种假说“甲状腺激素轻微不足”。TPOAb和（或）TgAb阳性的人群可能已存在甲状腺轻微损害，伴有轻微的甲状腺激素不足，尤其妊娠期间孕妇对甲状腺激素需求增加。虽然甲状腺激素可能在正常的监测范围，但甲状腺激素轻微不足在较为敏感的妊娠期间可能导致一些不良妊娠结局的发生。第2种假说“自身免疫异常”。甲状腺自身抗体是自身免疫异常的标志物之一，机体可能同时存在其他隐蔽抗体，如抗心磷脂抗体；自身免疫异常是不良妊娠结局的直接原因。第3种假说“年龄因素”。随着年龄增长，甲状腺自身抗体阳性率显著增加。而年龄也是产科并发症的危险因素之一。但是，有学者通过荟萃分析，分析以年龄配对的临床研究实验，仍发现甲状腺自身抗体阳性组比对照组流产率高（OR=5.4，95%CI 1.8~16）。第4种假说“胎盘损害”。甲状腺抗体影响了胎盘激素，如人绒毛膜促性腺激素及人绒毛膜促甲状腺激素，或甲状腺抗体直接导致胎盘组织的损害，导致不良妊娠结局的发生。

4、干预措施

鉴于近年已有病例对照研究显示，妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予左旋甲状腺素（L-T4）干预，可减少不良妊娠结局。因此，《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南》推荐对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，给予L-T4治疗。若甲状腺功能正常，甲状腺自身抗体阳性，无需接受L-T4治疗，但建议于妊娠26～32周期间，每4周监测1次血清TSH，了解孕妇甲状腺功能的情况。Negro等一项随机对照研究试验提示，妊娠期间给予硒（200 μg/d）治疗，可减少产后甲状腺炎和甲状腺功能减退的发生，也降低血清TPOAb的水平。然而，硒治疗存在一些副反应。Karanikas等的一项研究认为，硒治疗（200 μg/d）并不能改变TPOAb或T淋巴细胞因子的水平，但此项病例数较少。对于长期低剂量硒治疗的效用和副反应尚未达成共识，尤其目前缺少对胎儿影响的临床研究报道；权衡利弊，故尚不推荐硒应用于TPOAb阳性的孕妇。当孕妇患有桥本甲状腺炎，即伴有甲状腺自身抗体，包括TPOAb和（或）TgAb阳性，除需要检测孕妇甲状腺功能外，不建议进行其他检查如胎儿超声检查、脐血样本检查等，除非出现妊娠异常情况。新生儿出生时，儿科医生需在场，做好新生儿复苏的准备，留脐带血，检查甲状腺功能、TSH和抗甲状腺自身抗体。

5、结语

综上所述，国内外对甲状腺自身抗体与妊娠结局的关系已做了许多临床和基础研究。自身免疫异常是不良妊娠结局的重要因素之一，自身免疫性甲状腺炎可对妊娠产生复杂的影响。随着测定方法的不断提高，甲状腺自身抗体与妊娠结局的相关性成为研究的热点。然而，目前病理机制尚不明确，治疗措施亦无共识，仍需进一步深入研究和探讨，这将对改善妇女的健康和提高人口素质具有十分重要的意义。

参考文献：略