趋化因子及其受体的功能介绍（二）

2. 趋化因子对免疫细胞的趋化作用

趋化因子的基本功能就是对表达有相应趋化因子受体的细胞的定向趋化作用。目前认为, 免疫细胞克服血管内皮细胞屏障，在体液和组织间穿行包括4个步骤, 即细胞随体液流动、细胞被稳固黏附到血管内皮上、细胞穿过内皮细胞间隙、细胞迁移到特定组织中。在此过程中, 趋化因子控制着渗出细胞的选择性以及被选择细胞的稳固黏附。体外实验已证实趋化因子能使在血流速度下的淋巴细胞黏附在固相支持物上, 不同的趋化因子特异地引导表达相应趋化因子受体的淋巴细胞的附着。免疫细胞由于所表达的选择素与血管内皮细胞上的选择素受体的相互作用，与血管内皮有瞬间的非选择性的可逆性黏附，因此免疫细胞在血流中沿血管壁做滚动前行。局部组织中血管内皮细胞所分泌的趋化因子通过内皮细胞上的GAG被富集在血管内皮表面。表达相应趋化因子受体的免疫细胞在滚动前行中由于与血管内皮上趋化因子作用而促使免疫细胞整合素的上调，整合素与内皮细胞上的黏附分子的相互作用导致免疫细胞不可逆地黏附到血管内皮表面。稳固黏附的免疫细胞在其分泌的特殊酶的作用下，穿过内皮细胞间隙和基底膜，并在趋化因子浓度梯度的引导下，移行至特定组织中。

3. 趋化因子与天然免疫

研究表明, 趋化因子具有直接抑菌作用。趋化因子MIG、IP-10及I-TAC在体外抑菌实

验中具有防御素样的直接抑菌作用。经IFN-γ刺激PBMC所产生的MIG、IP-10及I-TAC是非刺激细胞的28 ～ 35倍, 在琼脂扩散实验中能够抑制大肠杆菌和李斯特菌的生长。而且, 与防御素相同，该抑菌作用受高浓度NaCl的抑制。另外，人β-防御素是趋化因子受体CCR6

的配体，能趋化表达CCR6的未成熟树突状细胞(Dendritic cell ,DC)和记忆性T细胞的定向迁移, 由此可以推测，天然免疫因子β-防御素通过与CCR6的相互作用, 招募DC和T细胞到达微生物感染部位, 是启动获得性免疫应答的途径之一。

4. 趋化因子与获得性免疫

4 .1抗原提呈与T、B 细胞活化

DC是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞(Antigen presenting cell ,APC)。DC从外周组织迁移到周围淋巴组织伴随着其抗原提呈过程亦即DC的成熟过程。趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC，控制和调节DC完成其迁移过程。未成熟DC表达多种趋化因子受体, 在感染和创伤组织中不同的趋化因子的招募下进入损伤组织，在进行抗原摄取和处理的过程中, 由不表达CCR7 的未成熟DC 转变为高表达CCR7的成熟DC(mDC)，使之能在表达于输入淋巴管高内皮静脉(HEV)和次级淋巴组织中的副皮质区(T-区)的趋化因子SLC ELC (Secondary lymphoid tissue chemokine Epstein-Barr virus-induced receptor ligand chemokine)的引导下，从周围组织进入二级淋巴组织中。同样, 幼稚T细胞亦高表达CCR7。与mDC一样,受HEV和周围淋巴组织中SLC/ELC的引导进入淋巴结的副皮质区(T-区域), 并在此接受APC提呈的抗原信息而被激活成效应T细胞。效应T细胞离开淋巴结并经血液循环游走到外来抗原部位启始特异性免疫反应。幼稚(Naive)B细胞亦高表达CCR7和CXCR5，受SLC/ELC和表达于周围淋巴组织浅皮质区的BCA-1(B cell-activating chemokine-1)的引导，通过HEV进入淋巴结并定位于浅皮质区(B细胞区域)而被活化。

4 .2 T 细胞的极化 

T 细胞极化成TH1或TH2代表着T 细胞应答的重要特征。环境中的细胞因子类型决定了T细胞极化的方向。IL-12、INF-α促使幼稚T细胞极化成TH1细胞；IL-4则促使稚T细胞极化成TH2细胞；而TGF-β能够促使幼稚T细胞发展成TH0细胞，后者具有被极化成TH1细胞或TH2细胞的潜能。极化的T细胞表达不同的趋化因子受体, 从而使不同的T细胞被趋化到不同的组织部位，发挥不同的生物学功能。TH1细胞特征表达CCR5、CXCR3，受趋化因子如MIP-1α(Macrophage inflammatory protein-1α)、RANTES、MIG 和IP-10 的驱使到达损伤组织, 并能表达上述趋化因子以募集更多的淋巴细胞，引起TH1型炎症反应；TH2细胞特征表达CCR3、CCR4、CCR8，可以受趋化因子如eotaxin-1、2、3, MCP-2、3、4的驱使而到达损伤组织，引发TH2型炎症反应。趋化因子能通过诱导TH0细胞定向分化来调节前炎性细胞因子与抗炎细胞因子的平衡。MIP-1α与活化的T细胞孵育可导致向TH1的极化，增加IFN-γ的表达水平，下调IL-4的水平；而MCP-1与活化的T细胞孵育后则导致向TH2的极化，增加IL-4的水平，下调IFN-γ水平。最近还发现, IP-10、MIG、I-TAC既是TH1细胞特征表达的趋化因子受体CXCR3的激动剂，同时又是TH2表达的趋化因子受体CCR3的天然拮抗剂，这一事实表明通过CXCR3招募TH1细胞的趋化因子做为CCR3的拮抗剂，又能阻断CCR3的趋化因子对TH2细胞的招募。因此，趋化因子能促使不同极化T细胞的募集。

4 .3病原体的清除  

免疫活性细胞到达病原体感染部位是免疫系统进行抑制和清除病原体的先决条件。机体对结核分支杆菌的感染所产生的细胞免疫反应需要巨噬细胞和T细胞聚集到感染部位。CCR2基因敲除小鼠在结核分支杆菌感染的早期就会死亡, 其感染肺部组织中细菌数量是正常感染小鼠的100倍，在感染早期和晚期皆可观察到巨噬细胞和DC及T细胞积聚到感染肺部的数量大大减少，表明CCR2及其相应趋化因子在启始和控制结核分支杆菌感染中的重要作用。

5. 趋化因子的其他功能

趋化因子远非仅仅是最初认为的机体的免疫调节因子，还明确地具有除调节免疫细胞迁移以外的其它功能, 如一些趋化因子是细胞生长调节因子，一些是血管生成调节因子，一些则参与胚胎期免疫系统、循环系统和中枢神经系统的形成和发育，还有一些趋化因子受体是一些病原体入侵宿主细胞的受体。这些发现将趋化因子及其受体的重要作用扩展到参与免疫系统功能以外的生物学功能之中。

5 .1调节血细胞发育　

趋化因子系统以多种方式来调节血细胞的发育。第一，可以调节造血干细胞和血细胞前体的增殖。体内外实验证实，有几种趋化因子如MIP-1α、IL-8 ,能够抑制正常血细胞前体的增殖，并有协同作用。由于这种抑制作用能够保护造血细胞免受抗肿瘤药物导致的对细胞周期中造血前体细胞的毒性作用，MIP-1α的类似物BB10010做为治疗乳腺癌化疗中血细胞减少的药物进入Ⅱ期临床试验。SDF-1能促进人外周血CD34+前体细胞的增殖，增强人骨髓、脊柱血及小鼠脊柱中造血干细胞的生存和抗凋亡能力, 增强体外长期培养小鼠造血干细胞的植入能力。第二，可以调节造血干细胞和血细胞前体的迁移和归巢。在SDF-1/CXCR4基因敲除小鼠上观察到骨髓中造血前体细胞而非胎肝中造血前体细胞减少, 表明SDF-1在胚胎发育中造血干细胞和前体细胞从胎肝向骨髓的迁移中起决定性作用。第三，调节淋巴细胞发育中淋巴细胞的迁移和归巢。许多趋化因子组成性地表达于胸腺组织、周围淋巴结和其它淋巴组织中，选择性地招募表达有相应趋化因子受体的幼稚淋巴细胞,使得胸腺及周围淋巴组织能够发育正常。这些趋化因子被称为归巢趋化因子(Homing chemokines)。如在胸腺组织中表达有趋化因子TECK、ELC、SLC、MIP-3α等, 在二级淋巴组织中表达有ELC 、SLC、DCCK-1(Dendritic cell chemokine-1)、BCA-1等，招募幼稚T细胞和B 细胞分别进入各自的发育成熟部位。