初识：创新药I期临床申请须要研究的“药理毒理”内容！

　　前言：创新药，在确定候选药物过程中，无论是预试验、还是正式试验，都需要药理毒理数据的及时支撑，以供判断如何进行下一阶段的开发工作，亦或终止开发……近年来，随着我国新药开发的广泛铺开，I期临床申请所需要做的药理毒理等安全性评价工作不再神秘，已形成了系统的SOP。但毕竟隔行如隔山，合成/质量/制剂等部门的小伙伴往往很难获得药理毒理数据的反馈，继而很难系统的了解项目的整体进展。基于此，笔者特总结创新药I期临床试验申请所需要的主要药理毒理信息，以供大家共同学习。

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　　I期临床试验申请的技术要求

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　　研究者手册

　　研究者手册，是有关试验药物在进行人体研究时已有的药学、非临床与临床研究（如有）资料总结，旨在为临床研究者提供所研究药物的信息，以保证受试者安全。

　　PS：还是得强调下，新药开发的药学资料非常重要，这是项目开发的根基，如果药学出现问题，产品质量问题就很难说清，继而接下来所做的GLP相关工作就很难进一步得到佐证。

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　　非临床研究结果

　　药理，应包括已完成的用于提示药效的非临床试验结果。

　　毒理，须分项列出安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验、致癌试验以及其他毒性试验；如果有些研究还没有进行或不需要进行，需要说明理由和依据。

　　非临床药代动力学研究：须介绍药物的ADME；如果有些研究还没有进行或不需要进行，需要说明理由和依据。

　　PS：药效为主要药效学研究。毒理，须注意试验动物对候选药物的敏感性，合理的应用啮齿类和非啮齿类动物，如出现计划之外的动物死亡，须详细记录整理死亡原因，以合理判断是否继续项目的开发；同时，根据当前的审评要求，Ames试验可以提前预试。而ADME，不论预试验还是正式试验，除特殊品种外，大家关注度最高的为代谢。

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　　已有临床研究或使用资料（如有）

　　该部分内容，应包括国内或国外现有的所有临床试验信息及文献资料。如“人体药物代谢动力学”、“有效性”、“安全性”、“上市情况”；若尚未有新药使用信息，应基于对已有的非临床和临床研究结果的总结，提供申请人认为相关的信息：可能包括特殊人群、安全性信息、警告及注意事项、风险控制计划、药物相互作用、药物过量等。

　　PS：当前国内开发的新药，大部分都是me-too，国内外现有临床信息及文献相对较多，故须对已有上市药物的临床结果进行归纳总结，在佐证自身产品的同时，也可以进一步体现自身品种的优势。

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　　临床试验方案

　　应涵盖“研究背景（如适应症、有效/安全资料）”、“试验目的”、“预计参加的受试者数量”、“入选标准和排除标准描述”、“给药计划描述（时间、剂量等内容）”、“检测指标（如受试者生命体征和必要的血液生化监测）”、“中止研究的毒性判定原则和试验暂停标准”。

　　PS：该部分内容需要和临床试验部门的同事沟通讨论...在药品开发过程中，立项之初所针对的适应症，随着项目的进行，以及对同类品种的临床统计，适应症是很可能被调整的！与临床的伙伴共同讨论，更利于产品今后的走向。单次给药、连续给药、单次药动学为试验方案设计的主要三部分内容。而剂量组的设置，爬坡爬到多高，会是大家讨论的重点内容之一。

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　　药理毒理信息

　　药理毒理信息应包括非临床研究综述、药理作用总结报告、毒理研究总结报告、药代动力学总结报告以及各项研究报告。申请人应该提交所有已完成的非临床试验，包括对药物的探索性非临床药理与毒理研究，以使审评部门可以做出此阶段整体评价。

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　　非临床研究综述

　　非临床研究综述应提供已完成的非临床研究的概要信息，各项试验可依次列出。

　　1. 概述非临床试验研究的试验策略，试验实施日期。

　　2. 非临床研究设计的依从性信息及偏离设计的情况。

　　3. 受试物与药学研究和临床试验样品的质量可比性分析结果。

　　4. 列表说明非临床试验的总体研究项目与编号、研究机构、研究地点，非临床研究综述应有签字和日期。

　　5. 系统呈现动物毒理研究及毒代动力学结果，应特别关注可能危害人体安全的信息。

　　6. 非临床研究结果对临床试验具有支持性的依据。

　　7. 遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP）的声明。对于未完全遵循上述法规的情况，应说明原因，并提供可能对试验结果造成影响的解释。

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　　药理学研究的总结

　　概述体内外药理作用及其作用机制，以及次要药效学信息。新药的药效学研究应采用公认的体内外试验系统和指标来开展，尽量采用更新的体内模型来开展作用机理相关的有效性研究，并提供药效与暴露关系的研究信息。药效学研究应提示新药与临床疾病治疗的相关性和有效性潜能。有效性信息通常不会成为延迟进行临床试验的主要原因。但应在I期临床试验申请时提交。

　　PS：最主要研究内容即为主要药效学信息！主要药效学研究的任务是评价新药用于临床预防、诊断、治疗作用相关的主要药理作用。其研究过程涉及方法、指标、给药方法、对照等总的指导原则及要求，但在具体新药评价中反映出的主要药效学研究问题不少，包括动物、模型、指标、剂量、设计、统计和其他问题。

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　　毒理学研究的总结

　　需要阐述毒性反应的程度、严重性和持续时间、剂量相关性、可逆性、种属及性别差异。特别关注重复给药毒性反应信息、动物死亡、病理学检查、局部耐受性、其他需特别说明问题。毒理研究结果评价应关注毒性反应相关性的逻辑评价，并说明外推人体的风险预测。评价因素包括动物种属、动物数量、给药剂量、给药周期、暴露量及其与人体最大暴露量的相关性，毒性试验结果应明确说明NOAEL、MTD 和/或 STD10、HNSTD剂量及其暴露量信息。

　　PS：NOAEL、MTD、LD50等数值，通常在确定候选化合物阶段，即通过预实验来初步了解，以确认待开发候选药物的安全性问题。新药毒理学试验（包括急毒、长毒、局部毒等）需在符合GLP规范的实验室内进行，同时遵循“具体问题具体分析”的原则。根据药物特性和人体研究分期，可能需要特殊研究信息，如大分子药物需增加免疫原性和免疫毒性的深入研究。

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　　药代动力学的总结

　　应阐述分析方法的可行性、药代动力学/毒代动力学参数、吸收与组织分布、代谢、排泄，以及药效和毒性问题引起的生理变化，如疾病状态的影响、抗体生成、交叉反应性等。如已有人体研究还应比较非临床研究中动物和人体的代谢和暴露量，阐述非临床研究结果对人体潜在不良反应的预测作用。

　　PS：分析方法的可行性，当前使用频率较多的为“色谱-质谱联用”及“高效毛细管电泳”；药动学涉及的参数主要有F、BRPP、t1/2、Vd、AUC、CL、Cmax、Tmax等。

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　　各项研究报告

　　应提供已经获得的药理作用、毒理研究和药代动力学的各项研究报告。

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　　其他总结报告

　　对全部试验结果的全面总结性报告，应准确并与试验结果保持一致，应完整反映试验情况和数据结果，并能基于此做出全面的技术评价。如果I期临床试验申请递交时未获得各研究的最终毒理学报告，那么可递交稽核过的报告草案以及基于报告草案形成的总结报告。应在首次递交临床试验申请后120天内提交各毒理研究最终报告。最终报告中应包括所有更改的说明以及必要的分析，说明是否会影响原有的安全性评价。

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　　小结

　　1. 创新药I期临床申请所需的药理毒理学内容，最为关键的是安全性！在安全性的前提下，来体现真正的有效性！而安全、有效的大前提，又是供试品的质量可控！

　　2. 正式进入品种开发之前，需要提前走一些预试验，以了解初步的药理毒理背景；而预试验的选择、以及重要参数的获得，是基于开发者对产品背景信息的理解深度！

　　3. 品种在开发的全过程，需要各学科部门的充分配合，在进入到每个节点之前要充分的召开会议，从各个学科的角度来获得接下来开发的建议，以防止因沟通不及时而导致的各种矛盾，甚至是项目的死亡！