肠道噬菌体群或可作为RA出现临床症状前的生物标志物

　　类风湿性关节炎（RA）是一种系统性自身免疫疾病，全球发病率为1%。罹患RA的危险因素包括遗传因素、流行病学因素和全身免疫失调，其中RA的遗传率估计为40%-60%，在确诊的RA患者的一级亲属（FDR）中，家族风险明显增加。在具有RA风险的FDRs中，即使血清中没有RA相关自身抗体，部分个体也会出现黏膜炎症，即产生抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）、类风湿因子（RF）、细胞因子和趋化因子。抗CCP和RF的出现要早于RA的病理发生，它们的出现以及血液中细胞因子和趋化因子等生物标志物可用于预测RA的发生。

　　RA具有黏膜起源假说，而且越来越多的证据表明肠道微生物群失调在RA发病机制中具有重要作用。RA患者的微生物群以Prevotella copri为主，富含革兰氏阳性菌，同时双歧杆菌、革兰氏阴性拟杆菌和厚壁菌减少。Prevotella copri的富集在RA患者显示出临床症状之前就存在，说明肠道Prevotella copri或与RA的发病机制有关。肠道噬菌体可对免疫系统的功能和疾病等作出响应，影响肠道菌群的组成，表明噬菌体或可作为生物标志物预测疾病的早期发生。例如在糖尿病易感儿童队列中，特异性的肠道噬菌体基因组特征先于1型糖尿病发生而出现，且疾病相关的噬菌体与肠道菌群的组成有关。此外，肠道噬菌体不仅能影响肠道菌群的组成和代谢，而且可附着于黏膜表面，影响菌群的定植和宿主黏膜免疫的发展。那么，肠道噬菌体在RA的病理过程中有什么作用，目前尚不清楚。

　　2021年5月12日，来自科罗拉多大学医学院的Breck A. Duerkop在Cell Host & Microbe杂志上发表题为Individuals at risk for developing rheumatoid arthritis harbor differential intestinal bacteriophage communities with distinct metabolic potential的文章，同期杂志也发表题为A phingerprint for rheumatoid arthritis development? 的评论性文章。研究通过对RA患者的一级亲属（有/无anti-CCP抗体）和健康对照进行肠道噬菌体分析，发现有RA风险的个体其肠道噬菌体组主要由Lachnospiraceae噬菌体组成，起源于不同的生态系统，但肠道噬菌体的组分因为CCP血清学的不同而不同。噬菌体编码的辅助代谢基因（AMGs）与anti-CCP状态有关，即这些噬菌体直接影响微生物群的代谢和免疫调节能力。

　　研究招募了25名被试，包括16名RA患者的一级亲属（FDR），9名年龄和性别匹配的健康对照，进行肠道噬菌体组分析。其中8名FDR能够检测到anti-CCP3定义为CCP+组，另8名FDR定义为CCP-组。选择具有RA风险的人群更有可能鉴定出促进RA发展的噬菌体，而不是那些被RA影响的噬菌体；其次，对风危人群中噬菌体群落的分析可以用来补充现有的临床诊断工具，从而更好地预测未来RA的发展。

　　研究人员从粪便宏基因组中鉴定出660个预测的噬菌体相关片段，随后综合利用CRISPR-spacer同源和基于序列与已知噬菌体比对等方法将肠道噬菌体与相应的细菌宿主相匹配。发现不同的anti-CCP血清学状态对应不同的肠道噬菌体群落，CCP+组和CCP-组中都富集靶向类杆菌科细菌（Bacteroidaceae）的噬菌体，而CCP+组中靶向链球菌科细菌（Streptococcaceae）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的噬菌体增加。研究显示这些细菌家族与炎症和自身免疫相关，因此RA风险人群中靶向这些细菌的噬菌体出现富集或表明噬菌体可能通过靶向这些关键的细菌类群，从而参与RA的发病过程。

　　细菌代谢的改变与炎症具有相关性，对噬菌体基因组中编码辅助代谢基因（AMGs）进行分析，发现人群中具有不同的AMG图谱。例如CCP+组富集的几种噬菌体都携带phnP，这个基因编码磷酸酯酶，是磷酸降解途径的一部分，被认为是肠道细菌磷同化的重要部分，也是RA药物反应性的预测因子。同时，修饰宿主细菌脂多糖AMG仅在CCP+噬菌体出现，或在CCP+噬菌体数量增加，而CCP-噬菌体的AMGs则与肽聚糖生物合成有关，意味着RA相关人群的肠道菌群在细菌抗原性和细菌适应性发生改变。分析各组别核心噬菌体的AMGs基因，发现CCP+组的核心噬菌体代谢基因与靶向Flavonifractor sp.噬菌体相关，而CCP-组则与靶向Bacteroides sp.噬菌体相关。与健康对照相比，靶向Lachnospiraceae（Clostridium scindens）和Actinomyces (A. oris) 的噬菌体分别在CCP+组和CCP-组增加。

　　总的来说，文章鉴定出RA易感状态相关的独特的肠道噬菌体群，这种肠道噬菌体群或可作为RA出现临床症状前的生物标志物，同时表明研究RA的发病和进展过程中考虑群体水平的细菌-噬菌体互作非常必要。

　　众多复杂因素影响下，现有的估算仅供参考。如何更有效的应对疫情，也许是当下优先级更高的问题。