研究发现分子改变或会促进结直肠癌的发生

　　据美国国家癌症研究所的数据显示，结直肠癌是美国第四大最常诊断的癌症类型，预计2021年将会有15万人罹患此类癌症。在美国，每年结直肠癌会引发约5.3万人死亡，更让人不安的是，全世界50岁以下人群早发性结直肠癌的发病率处于上升趋势。

　　及早地诊断结直肠癌对于挽救患者的生命至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Neoplasia上的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了大肠组织上皮细胞分子水平上的特征，旨在阐明大肠中癌症发生的分子机理。

　　图片来源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1476558621000208?via%3Dihub

　　医学博士Tatianna Larman表示，我们的目标是学习细胞所处的“上皮土壤”，细胞在其中会转化成为致癌的种子，从而就会不断增殖进展；而阐明上皮干细胞生境（微环境）中哪些环境会促进肿瘤形成以及获得癌症驱动突变（遗传序列发生改变从而促进细胞发生癌变），或能帮助研究人员在癌症出现之前识别清除这种癌变负担的新方法。

　　文章中，研究人员利用正常的结肠类器官来观察是否单独改变微环境就能诱发上皮细胞改变，从而作为癌症发生的先兆。这类类器官是从肠道干细胞中衍生的细胞系，其功能类似于迷你结肠组织。

　　基于本文研究结果，研究者发现，肠道干细胞需要特定的“生境因子”来维持正常的生长和功能（处于一种平衡状态），而且癌症的前体还能在没有这些因子的情况下生长。当移除名为表皮生长因子（EGF）的生境因子后，大部分的类器官都会像预期一样死亡。然而在很多个月里，罕见的幸存者会适应没有EGF的生长状况，同时还会表现出多种肿瘤特征，比如异常的细胞形态和染色体数量等。

　　研究结果表明，炎性肠病和由此产生的结肠炎（结肠中慢性损伤和炎症发生的一种形式）会介导宿主机体结直肠癌风险的增加。因此，研究人员就想分析来自结肠炎小鼠机体所衍生的类器官，结果发现，其能更快速地适应没有EGF的微环境。

　　研究人员发现，此类不依赖EGF的细胞会表现出多种早期肿瘤形成的分子特征，因此研究者Larman说道，这或许还需要提供证据来表明，上皮组织的慢性炎症和分子水平上的修复或会重编程细胞来降低癌变的阈值。

　　结肠类器官能适应缺乏关键生境因子的培养条件。

　　图片来源：Tiane Chen，et al. Neoplasia (2021). DOI:10.1016/j.neo.2021.03.010

　　研究人员希望本文研究结果能进一步扩展他们对癌症发生的思考，包括肿瘤微环境的重塑是如何促进并与驱动细胞癌变的早期突变一起协同作用的。作为一名病理学家，研究者Larman在显微镜下检查过无数的息肉样本，这些样本来自于病人的结肠镜检查，同时还能让研究人员发现一些能促进息肉出现和生长的微环境的分子改变。本文研究或提供了一种可能性的途径，有望帮助研究人员深入分析如何将细胞所处生境和上皮细胞恢复至正常且无癌的平衡状态。

　　综上，本文研究提供证据表明，染色体的不稳定性和与肿瘤发生相关的表型可以通过适应正常和稳定的整倍体结肠上皮细胞中EGF的缺失而在体外被诱导，同时也并不会引入癌症相关的驱动突变，此外，此前的粘膜损伤也会加速这一进化过程的发生。