科学家呼吁严格标准确保动物研究与人体试验对接

　　很多动物研究非常不规范，如果此类研究能够更严格地开展，那么其结果将能更好地应用于人体生物学。

图片来源：《科学》

　　德国柏林Charité医学院中风研究中心主任Ulrich Dirnagl正在审议的一篇论文描述了在中风发生后，一种新药是如何治疗啮齿动物的大脑的。作者以20只小鼠为实验对象，其中10只小鼠接受了这种治疗。但难以理解的是，只有7只接受治疗的小鼠出现在分析结果的图表中。

　　Dirnagl回忆：“我写信给编辑并表示，我无法评判这篇论文，我需要知道剩下3只小鼠去了哪儿。”6个月后，编辑回复：他从论文作者处得知，这3只小鼠患上严重中风，已经死去。作者简单地将这3只小鼠的情况在论文中省去。然而，对中风药物的额外分析显示，这3只小鼠的死亡透露了一个重要信息：该疗法非但没有起到缓解作用，反而对大脑造成损伤。

　　Dirnagl说：“这不是欺诈行为。”Dirnagl的研究也经常以小鼠为实验对象。他解释道，作为实验对象的动物未被计入研究结果有很多种原因，但这在学界是一件公认的根深蒂固的现象。“有时仅仅是一时兴起，人们会将实验动物排除在外，他们就这样做了却没有报告。” Dirnagl认为，这是一种坏习惯。

　　数年来，研究人员、制药公司、药品监管机构甚至公众鲜少注意到动物在研发治疗人类疾病的药物中所作的贡献。关注的焦点集中在患有不同疾病的小鼠的症状是否能准确反映在患有此类疾病的人身上。但Dirnagl和一些人表示，还存在另一个同样严重的问题。他们认为，很多动物研究的开展非常不规范，如果此类研究能够更严格地开展，那么所得出的结果将能更好地应用于人体生物学。

　　当然，想要“一刀切”很难：动物研究涉及生物学中非常广泛的领域，从单分子在一个健康器官中的活动到一种即将用于人体试验的新药可能产生的副作用。很多致力于动物研究的人也秉承认真负责的态度，明智而审慎地权衡如何组织他们的实验。

　　然而，即便是对人类药物研究产生重大影响的动物研究——正如Dirnagl正在评审的研究，所依照的标准远少于人体临床试验所依照的标准。审视任何临床试验，你可以看到一长串“包含”和“排除”的标准——管理哪些人可以成为志愿者。如果你患有高血压或癌症并正在接受某种药物的治疗，你将没有资格成为志愿者。

　　然而动物研究很少遵循这些规则。出于道德和成本原因，研究人员试图尽可能减少动物的使用数量，这意味着使样本容量最小化。人为操纵实验成为一种常态。用Dirnagl的话说，“我们开展动物研究的方式仿佛回到了石器时代”。

　　偏差的根源

　　10年前，英国爱丁堡大学神经学家Malcolm Macleod寻找新的中风疗法。Macleod和同事开展了603种药物的动物实验，其中374种药物有助于治愈脑疾病。这其中97种药物已开展人体试验，结果发现只有一种起作用。

　　惊讶于动物实验和人体试验所得出结果的巨大差异，Macleod开始思考是哪个环节出现了错误。他推测，有一种可能性是，该疗法的人体试验没有在得当的条件下开展，诸如剂量太低或中风很长时间后才服药。另一个猜测是，人体试验得以适当地开展，但选择的动物并不是研究人类中风的合适对象。第三种可能性是，在动物试验的一开始，研究者没有对药物进行正确地检测。

　　对此，Macleod进行了更深入地研究，发现的结果令他震惊。只有36%的动物研究包括随机分配给动物某种中风治疗药物或安慰剂。Macleod说，此外，这些并不随机化的研究都严重高估了这些药物的有效性。

　　Macleod之后转向研究神经系统疾病：阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏综合征等。在开展动物研究以寻找潜在治疗方法的过程中，实际情况比研究中风的案例更糟。很多作者似乎并没有意识到Macleod提出的缺乏严密性的重要性，因为他们的导师以及导师的导师都遵循着同样的方法。

　　加州大学旧金山分校健康政策专家Lisa Bero说：“我经过训练成为一名动物研究者。他们理解的随机选择是，你把手伸进笼子里，抓住碰巧扑向你的那只动物。这种选择动物的手段称不上是随机方式。”一些动物可能很可怕，或者会咬人，或者它们可能蜷缩在角落睡觉。正是在这个点上，偏差出现了。

　　现状回顾

　　作为一名生物物理学家，马里兰州贝塞斯达市美国国家神经疾病和中风研究所(NINDS)项目主管Shai Silberberg于3年前在以色列和美国接受培训。他发现，NINDS给一些并未基于科学事实的项目开绿灯。他决定调查此事。

　　Silberberg决定从动物研究着手。在某种程度上，他需要处理类似Macleod所接触的数据。真相令他大吃一惊：动物研究中存在巨大的偏差。NINDS的一部分预算从动物研究流向人体试验。Silberberg担心，这些“可怜的病人”经历了本可以避免的痛苦。

　　2012年夏天，在和美国国立卫生研究院(NIH)交涉未果后，Silberberg和一些志同道合的研究者在华盛顿召开了一次研讨会。参加者都是杂志编辑。Silberberg认为，杂志编辑在提高动物研究标准一事上发挥着关键作用。他说： “起初，大家相互指责，转嫁责任。编辑应该负起责任，评审应该承担责任，资助机构应该承担责任。在会议的最后一天，大家达成共识：这是每一个人的责任。”

　　从那以后，NIH针对所有资助的动物研究，一律加强对项目的审查。很多机构开始尝试新的审查方法。NIH副院长Lawrence Tabak 说：“有时一些基本原理被遗忘在一边——实验设计的基础、统计的基础。”

　　NIH的另一项尝试发生在北卡罗来纳州美国国家环境健康科学研究所，在这里，毒理学家正在寻找将动物研究分级的方法。分级能使监管部门针对特定化学物质给出正确的建议。美国环境保护局也正在重新审议评估动物研究数据的方法。

　　学术期刊也加入了这一行动。4月，《自然》杂志公布了一个针对作者和评审的清单，要求生命科学论文中涉及科学方法的内容必须囊括额外的细节。6月，《科学—转化医学》也公布了一项类似的举措。

　　然而，一些人认为这些要求没有必要。伊利诺伊州芝加哥西北大学研究肥胖症和糖尿病的专家 Joseph Bass说：“我并不认为整个科学界在模糊事实或研究结果存在系统性偏差。”尽管Bass承认，小鼠研究通常无法复制是一个值得重视的问题，但他并不认为数据是导致偏差的主要原因。相反，他认为不同领域、不同类型的实验出现偏差的原因不同。例如，在Bass的研究领域，新陈代谢可能受到温度的影响，而动物恰好对温度变化极为敏感。如果基因操作对动物产生副作用，实验结果也会出现偏差。他认为，将统一的要求应用于所有动物研究是不现实的。