细胞凋亡是维持机体组织平衡的重要生物学过程,肿瘤细胞的抗凋亡现象是目前癌症治疗领域中的主要障碍。在细胞凋亡过程中,caspase家族扮演着关键角色,其中 caspase-8作为凋亡起始因子显得尤为重要。HECTD3是近年来发现的一个新的E3泛素连接酶。中科院昆明动物研究所陈策实研究员课题组前期研究表明:HECTD3能够增加乳腺癌细胞对化疗药物顺铂的耐受性,其机制可能是部分通过泛素化MALT1从而增加MALT1的稳定性(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23358872)。然而,HECTD3在癌症中扮演的角色和作用机制目前还不完全清楚。
最近,昆明动物所陈策实研究员领导的肿瘤生物学研究团队研究发现了一个HECTD3促进癌细胞存活的新机制。HECTD3通过其DOC结构域与 caspase-8的死亡受体结构域(DED)相互作用泛素化修饰caspase-8,但是这种链接不是通过传统的K48多聚泛素化链,而是K63多聚泛素化链。这种修饰不会导致caspase-8通过蛋白酶体降解,其主要功能是阻止caspase-8进行活化。
与此一致的是,HECTD3能够抑制TRAIL、TNFa,以及FasL等细胞外凋亡信号引起的caspase-8的激活,最终促使癌细胞免于凋亡。研究还发现,HECTD3在50%以上乳腺癌中高表达,可能是乳腺癌抗凋亡的一种全新机制。
这一研究结果揭示了HECTD3通过泛素化caspase-8促进癌细胞的存活的作用机制,为克服肿瘤的耐药性提供了重要线索。 这一研究结果在11月28日发表于Cell Death and Disease杂志。
这一课题得到国家自然科学基金和科技部“973”项目的资助。
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