中国科学家Nature子刊揭示侵袭性癌症新线索

　　通过分析一对3岁双胞胎姐妹(一名健康，一名罹患侵袭性白血病)的基因组，由中国科学家领导的一个国际研究人员小组确定了一个新型的分子靶点，其有可能为治疗复发性和致命性恶性肿瘤提供了一条新途径。

　　该研究指出与称作为SETD2的基因相关的一条分子信号通路，可能在血细胞DNA转录和复制的一个关键步骤过程中发生了突变。这些研究发现在线发表在2月9日的《自然遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

　　中国科学院北京基因组研究所的王前飞(Qian-fei Wang)研究员、中国医学科学院北京协和医学院的程涛(Tao Cheng)教授以及辛辛那提儿童医院医疗中心的黄刚(Gang Huang)教授是这篇论文的共同通讯作者。

　　通过一次难得的机会比较这对同卵双胞胎姐妹的全基因组，研究人员获得了这些研究发现。这促使他们随后对来自人类白血病患者的样本以及人类疾病小鼠模型开展了一系列的追踪实验。辛辛那提儿童医院医疗中心病理学、实验血液学和癌症生物学研究人员黄刚博士说，这些测试验证并扩展了研究人员从双胞胎姐妹血液样本得出的初步研究结果。

　　黄刚说：“我们认为，这对同卵双胞胎具有完全相同的遗传背景和相匹配的组织特异性事件。这为比较和分析提供了坚实的基础。我们发现一个与SETD2相关的基因突变，通过促进白血病干细胞的自我更新潜能促进了白血病的发生和进程。”

　　中国科学院北京基因组研究所的王前飞实验室负责比较了这对双胞胎姐妹的基因组。生病的女孩罹患的是急性髓性白血病(AML)一种特别急性和具侵袭性的形式——混合谱系白血病(MLL)。

　　像MLL一类的急性、侵袭性白血病在患者体内进展迅速，要求及时给予化疗、放疗或骨髓移植治疗。但这些治疗方法或具有风险或仅部分有效。大约70%的AML患者最初对标准化疗有反应。不幸的是，根据不同的AML亚型，他们的5年生存率在15-70%之间。

　　研究人员正在致力寻找改进及更具靶向性的治疗策略。在当前的研究中作者们证实，在细胞增殖过程中一连串的多重基因突变和染色体易位推动了侵袭性、急性白血病发病。

　　通过比较双胞胎姐妹的血细胞，这些研究人员发现一种染色体易位生成了MLL-NRIP3融合白血病基因。当他们在实验室小鼠模型中激活MLL- NRIP3基因时，这些动物形成了相同的白血病类型，但这一过程经历了很长的一段时间。研究人员认为，这表明还有其他的一些协同表观遗传和分子事件在起作用，诱导了白血病完全发病。

　　作者们随后证实，MLL-NRIP3融合白血病基因激活协同包括SETD2突变在内的分子级联事件，引起了混合谱系白血病。科学家们通过寻找生病双胞胎姊妹白血病血细胞中其他的基因组变异获得了初步的线索。他们发现MLL-NRIP3融合白血病基因激活启动了分子级联事件，导致调控一种特异性组蛋白修饰蛋白H3K36me3的酶和肿瘤抑制因子——SETD2基因双等位基因突变。

　　在转录延伸过程中，H3K36me3通常负责标记沿着DNA的正确基因转录区域。在生病双胞胎女孩体内，基因突变和分子级联事件破坏了这种H3K36me3标记，导致了异常的转录和混合谱系急性白血病

　　随后，研究人员分析了来自241名罹患不同形式急性白血病患者的血液样本。在6.2%患者的样本中发现了SETD2突变。携带SETD2突变的患者还存在一些重要的染色体易位和H3K36me3标记物破坏。

　　在对前白血病细胞培养物和小鼠模型的追踪测试中，研究人员看到了相同的基因突变进程和相关的分子事件促进了白血病细胞生长。他们还发现SETD2突变激活了两个已知促进癌症和白血病的基因：MTOR和JAK-STAT。科学家们决定采用两种现有的MTOR靶向性分子抑制剂对SETD2突变生成的前白血病细胞进行测试。

　　治疗导致了细胞生长明显下降，表明SETD2突变激活了大量的分子信号通路来生成白血病。黄刚说，这些测试还证实了有多个机会找到一些分子靶点来开发更有效的药物——尤其是那些靶向MLL融合基因- SETD2-H3K36me3信号通路的药物，用于治疗这种急性的、侵袭性的混合谱系白血病。

　　研究人员正在继续深入当前的研究，鉴别其他被SETD2突变激活的其他信号通路。他们也在寻找可能的新靶点和治疗策略，以阻止MLL融合基因- SETD2-H3K36me3信号通路遭到破坏。