周斌华Cancercell发表基底样乳腺癌最新进展

　　 报道：由美国肯塔基大学Markey癌症中心的研究员周斌华（Binhua P. Zhou）带领的一项最新研究表明，靶定人类细胞中EMT（上皮间质转化，epithelial-mesenchymal transition）的关键转录激活因子——Twist，可为治疗三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer）提供一种有效的方法。

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER2）均阴性的一种特殊类型乳腺癌，约占所有乳腺 癌的15%，其许多生物学特性和基底细胞样乳腺癌相似，但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此亦不能完全等同。三阴性乳腺癌具有一个激活 的EMT程序，这个过程能够为细胞提供增塑性（或弹性）以适应胚胎发育、伤口愈合、组织纤维化和转移期间的胁迫环境。EMT可为肿瘤细胞提供干细胞样的特 性，使其能够抵抗治疗，并增加其早期转移的机会。

　　三阴性乳腺癌，与恶性病史、复发的发展、远距离转移和较短的患者（特别是较年轻女性）存活期的关系尤其密切。由于其缺乏有效的靶向治疗，往往容易在早期转移扩散至大脑和肺部，扩散至这些部位后，患者的5年存活率估计低于20%。

　　这项研究成果发表在2014年2月份的《Cancer Cell》杂志上，研究人员发现核蛋白Twist类似于一个病毒蛋白。周教授的研究团队利用蛋白质纯化，发现Twist与关键核转录调节因子BRD4相互 作用。当许多DNA病毒（例如乳头状病毒）在感染期间进入人“宿主”细胞时，它们能够以宿主细胞为载体，复制和合成其病毒DNA和蛋白质。BRD4是病毒 青睐的分子，在复制和生长过程中，经常被DNA乳头状病毒用于基因的转录。

　　Twist采用一种相似的策略，将BRD4添加到基因组上受Twist调控的区域。这些基因组区域很多都包含致癌基因，例如那些促进细胞迁移和侵袭 的存活蛋白、生长因子和分子。通过将BRD4添加到这些基因组区域，Twist可通过“唤醒”这些致癌基因的表达，促进细胞的生长和侵袭。

　　此外，研究还表明，两个BRD4抑制因子JQ1和MS417，可以特异性地破坏Twist和BRD4之间的互动，从而抑制三阴性乳腺癌细胞的侵袭、干细胞样特性和致瘤性。

　　周教授指出：“这一发现具有明显的临床结果，因为能够靶定Twist-BRD4相互作用的药物，可为治疗危及生命的三阴性乳腺癌带来新的希望。”

　　肯塔基大学Markey癌症中心的博士后Jian Shi是本文的第一作者，其他合作者包括肯塔基大学Markey癌症中心主任Mark Evers博士、研究人员Chi Wang和Haining Zhu。此前，周教授及其团队已经研究了Snail复合物——也被称为细胞“制动器”，与Twist的促进作用相反——在EMT程序中的作用。

　　注：周斌华，教授，美国肯塔基大学医学院终身教授。研究方向为肿瘤发生与信号传导机制研究；细胞信号网络定位、传导与相互作用机制研究；肿瘤基因组 学与靶向治疗药物的开发等研究。曾在《Science》、《J Biol Chem》、《Nature Cell Biology》、《Nature Review Cancer》、《Cancer Cell》、《Lancet》等国际著名杂志发表过文章。