2014年糖尿病药物现状与研发趋势分析

　　近年来，在糖尿病新药开发领域，从胰岛素的新剂型，到降糖药的新作用机制（如GLP-1类似物，DPP-IV 抑制剂和SGLT-2 抑制剂等），都取得了极大的进展。本专题就对这些新进展进行梳理和展望。

　　之一：胰岛素新药研发：寻求剂型突破

　　胰岛素可增加葡萄糖的利用，加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化，抑制糖元分解和糖异生而降低血糖，临床上主要用于胰岛素依赖型糖尿病以及部分非胰岛素依赖型糖尿病的治疗，也可用于细胞内缺钾的治疗。近年来，随着糖尿病患者的增多和治疗方案的逐步成熟，胰岛素用于糖尿病的治疗使用越来越广泛。

　　根据胰岛素制备工艺不同分类可将胰岛素分为由动物胰腺提取、适当纯化猪胰岛素、酶修饰、重组DNA 技术等不同制备工艺来源的胰岛素。

　　经动物胰腺提取或纯化的猪、牛胰岛素，目前传统的普通结晶的动物胰岛素逐渐被淘汰，取而代之的是单组分或高纯化胰岛素，是指经凝胶过滤处理后的胰岛素，再用离子交换色谱进行纯化，以进一步降低胰岛素原的含量并去除部分杂质。

　　半合成人胰岛素是以猪胰岛素为原料进行修饰得到的人胰岛素。生物合成人胰岛素是用重组DNA 技术生产的人胰岛素，又称重组人胰岛素，为中性可溶性单组分人胰岛素。

　　胰岛素类似物是通过重组DNA 技术，对人胰岛素氨基酸序列进行修饰生成的可模拟正常胰岛素分泌和作用的一类物质。目前已用于临床的有超短效胰岛素赖脯胰岛素和门冬胰岛素，超长效制剂甘精胰岛素和地特胰岛素。人胰岛素为六聚体，皮下注射不能直接进入血液循环，必须解聚成单体或二聚体才能透过毛细血管进入循环。而不同个体分解和吸收的差异较大，导致最后进入循环的胰岛素量会有明显差异。

　　另外，预混胰岛素（“双（时）相胰岛素”）是指含有两种胰岛素的混合物，组合方式可以是短效或超短效胰岛素与中效或长效胰岛素混合。其优点是使用方便，注射次数相对少，并可以减少注射时混合可能造成的剂量不准确及避免相对较复杂的操作。缺点是由于是预混，只有有限的混合方案，对于一些比较特殊的混合要求难以达到。

　　之二 GLP-1 类药物：糖尿病治疗的新选择

　　近年来，以胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)为代表的胃肠激素多肽类药物在糖尿病治疗上受到广泛关注。GLP-1是已发现的促胰岛素分泌作用最强的肠肽类激素，它通过与GLP-1受体(GLP-1R)结合发挥作用。GLP-1结合GLP-1R后，激活细胞膜内环腺苷酸(cAMP)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。胰岛成熟β细胞的GLP-1受体偶联Gs，活化腺苷酰环化酶，产生cAMP，后者与葡萄糖协同刺激胰岛素合成和分泌，刺激胰岛素基因转录和胰岛素原生物合成，降低胰高血糖素浓度并抑制胰高血糖素分泌，增强细胞对胰岛素的敏感性，刺激胰岛素依赖性糖原合成，降低餐后血糖浓度。通过激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，调节凋亡前蛋白及诱导抗凋亡蛋白Bcl-2与Bcl-xL的表达以减缓β细胞凋亡，增进其再生，促使胰岛β细胞分化并增殖。

　　现有研究表明，一方面GLP-1可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌及胃排空来降低血糖；另一方面，GLP-1还有减缓β细胞凋亡，促进其再生的独特作用。此外，GLP-1还能减慢胃排空速度；通过作用下丘脑，抑制食欲。

　　2型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常，在发病的中晚期往往出现胰岛β细胞凋亡。目前临床使用的口服降糖药的作用机理多为增强胰岛素敏感性或促进胰岛素分泌以稳定血糖，均无法解决β细胞凋亡这一难题。然而，GLP-1及其类似物药物的应用使得2型糖尿病的治疗获得突破性进展，有望为糖尿病治疗提供全新的选择方案。

　　之三 DPP-IV 抑制剂新药开发竞争依旧激烈

　　大量研究发现，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)除了具有促进胰岛素分泌作用，亦可抑制餐后胰高血糖素的分泌，延缓肠排空和抑制食欲。但是GLP-1 半衰期短，在血液中被二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)迅速降解。为克服这一缺陷，先后研究开发了2 类药物：一是肠促胰岛素类似物(包括多肽和化学合成的GLP-1 类药物)，除具有肠促胰岛素的生理作用外，对DPP-IV 的降解作用不敏感，半衰期延长；二是DPP-IV 抑制剂，它能抑制DPP-IV 活性，防止肠促胰岛素失活。肠促胰岛素类似物和DPP-IV 抑制剂开拓了2 型糖尿病的治疗方法。其作用机制包括促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素分泌，延缓肠排空和抑制食欲。

　　纵观近年来糖尿病领域，无论是新药批准上市，还是正在研发的项目，DPP-IV抑制剂都是最受关注的分支领域之一。

　　之四 SGLT-2 抑制剂：糖尿病新药未来之星

　　钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2。SGLT1是1960年8月前捷克科学家罗伯特克·莱恩首先在小肠的黏膜细胞上发现的，是小肠细胞摄取葡萄糖的基础。后来研究发现SGLT是一类葡萄糖转运蛋白家族，小肠黏膜上的被命名为SGLT1，而肾小管细胞上的被命名为SGLT2，SGLT2负责肾脏葡萄糖的重吸收。肾小球率出的葡萄糖100%在肾单位被重吸收，其中98%(也有说是90%)通过SGLT2重吸收（另外2-10%通过侧基底膜载体葡萄糖转运蛋白顺浓度梯度易化扩散完成），小管液葡萄糖通过SGLT2进入细胞后，又被上皮细胞基底膜侧的载体葡萄糖转运蛋白转运至周围毛细血管网中，而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。SGLT-2抑制剂能通过抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。由于葡萄糖经肾脏排入尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。

　　瑞士伯尔尼大学生物化学家马蒂亚斯·韩天格和他的研究团队最早发现了SGLT2，而且预期到了根据该作用机制开发糖尿病新药的可能性。由于这种降血糖的策略不依赖于胰岛素，这显然具有其他降血糖药物不一样的优点。20年前就有许多大型医药公司看好这一技术，随后有10多个SGLT2小分子抑制剂的候选药物被开发出来。