三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均阴性的一种特殊类型乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌的15%,其许多生物学特性和基底细胞样型乳腺癌相似,但两者之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异,因此亦不能完全等同。TNBC因缺乏内分泌及抗HER2治疗的靶点,目前尚无针对性的标准治疗方案。医生不得不用传统化疗药物来治疗患者,这些药物只在20%的三阴性乳腺癌患者中表现出长期的有效性。最近,美国约翰霍普金斯大学的研究人员发现,这种乳腺癌能够通过一种方式抵抗化疗的影响,他们已经找到了一种方法来逆转这一过程。相关研究结果发表在2014年12月1 日的《PNAS》杂志。
三阴性乳腺癌约占美国所有乳腺癌的20%,在所有非洲裔美国的乳腺癌女性中占30%。除了能够对化疗产生耐药性之外,它们已知包括大量的乳腺癌干细胞,这些细胞会引起复发,引发致癌症患者于死地的转移性肿瘤。以前的研究显示,三阴性乳腺癌细胞中,许多已知由缺氧诱导因子(HIF)控制的基因活性明显增加。鉴于过去的这些结果,由Gregg Semenza带领的研究小组,决定检测HIF抑制剂是否能够改善化疗的效果。
约翰霍普金斯大学癌症中心专家、医学教授Semenza指出:“我们的研究表明,化疗可打开HIF,并且HIF可提高乳腺癌干细胞的生存率,乳腺干细胞是一类癌细胞,必须杀死它们以防止复发和转移。好消息是,我们有药物阻断HIF的行动。”
Semenza的研究,最开始是使用化疗药物紫杉醇治疗实验室培养的三阴性乳腺癌细胞,并寻找HIF水平的变化。经过四天的治疗之后,HIF蛋白和活性水平有所上升,存活细胞中乳腺癌干细胞的百分比也上升。当博士后Debangshu Samanta带领的研究小组通过遗传学手段改变癌细胞,使其具有较少的HIF之后,癌症干细胞不再能免于化疗引起的细胞死亡,从而表明HIF是癌症干细胞对抗紫杉醇毒性所必需的。
在分子水平上,研究小组发现,HIF提高干细胞存活率的其中一种方法是,通过增加一种蛋白(多抗药性蛋白质1,MDR1)的水平,该蛋白就像一个泵,将化疗药物从癌细胞排出。然而,当三阴性乳腺癌细胞接受紫杉醇联合HIF抑制剂地高辛治疗时,MDR1水平下降而不是上升。
在植入三阴性乳腺癌细胞的小鼠中,用地高辛和紫杉醇联合治疗,比单独使用紫杉醇治疗,使肿瘤的大小降低了30%。联合治疗也降低了乳腺癌干细胞的数量和MDR1的水平。用地高辛联合一种不同的化疗药物吉西他滨治疗,在三周内使肿瘤的体积减为零,并在治疗结束时防止了肿瘤的复发,这在吉西他滨单独治疗的小鼠中也出现过。
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对患者数据库的分析表明,在接受化疗的三阴性乳腺癌女性当中,其肿瘤中HIF水平高于平均值的患者,死亡的可能性大于那些HIF水平低于平均值的患者。Samanta指出,HIF抑制剂地高辛已被美国食品和药物管理局批准,用于治疗心脏衰竭。抑制HIF的其他几种药物也已被确定,目前正在癌症患者中进行测试。研究人员认为,如果该研究小组的工作在临床试验中得到验证,那么我们就可以在治疗之前,确定可能会反应迟钝的患者,并给予她们一种更有效的联合疗法。
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