新型PCSK9靶向RNAi药物inclisiranIII期临床成功

　　The Medicines Company是一家生物制药公司，专注于应对当今最大全球医疗挑战和负担——心血管疾病，其目的是阻止动脉粥样硬化的致命性进展和高水平低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）造成的心血管风险。

　　近日，该公司公布了siRNA降脂药物inclisiran每6个月给药一次降低LDL-C的首个关键性III期临床研究ORION-11的积极顶线结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共入组了1617例动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD风险当量的患者，这些患者尽管接受最大耐受剂量他汀类药物（联用或不联用伊泽替米[ezetimibe]）但仍具有升高的LDL-C水平。研究中，患者在0月、3月各皮下注射一次inclisiran，此后每6个月皮下注射一次，每次治疗剂量为300mg。主要终点是LDL-C从基线至第510天（17个月）的百分比变化、第90天（3个月）后直至第540天（18个月）LDL-C从基线的时间调整百分比变化。关键次要终点包括第510天（17个月）时间点的平均绝对变化、第90天（3个月）至第540天（18个月）的平均绝对变化以及其他脂质和脂蛋白的变化。

　　结果显示，该研究达到了全部主要和次要终点，疗效与I期和II期研究结果一致。在II期临床研究中，inclisiran每6个月一次给药治疗将LDL水平降低超过50%。该项研究中，inclisiran的耐受性良好，安全性至少与II期研究ORION-1和ORION-3开放标签扩展研究中的一样好。

　　该研究的详细疗效、耐受性和安全性数据将于2019年9月2日在巴黎举行的欧洲心脏病学会（ESC）大会上公布。来自III期临床研究ORION-9和ORION-10的顶线数据将陆续在第三季度发布，并预计分别在2019年第四季度、2020年第一季度在美国、欧洲提交inclisiran的上市申请。已完成各项III期研究的患者现在将进入ORION-8研究。ORION-8是一项开放标签长期扩展研究，已完成ORION-9、ORION-10、ORION-11研究的患者将在该项研究中接受为期3年的inclisiran治疗，以评估长期治疗的疗效、安全性和耐受性。

　　The Medicines Company公司首席执行官Mark Timney表示：“这是一个重要的时刻，进一步增强了我们对inclisiran巨大潜力的信心，该药将从根本上改变心血管疾病的治疗。我为我们的临床开发团队致力于迅速推进这种首创疗法而感到自豪，这种疗法可以帮助数以百万计的ASCVD患者实现治疗目标，并使他们活得更久、更健康。”

inclisiran作用机制（来源文献—DOI:10.3390diseases60300630）

　　inclisiran是小干扰RNA（siRNA或sir-nah）类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正处于III期临床开发，评估每年2次给药治疗降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制药公司利用其专有的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可对RNA片段进行GalNAc化学修饰，提高稳定性并促进药物的肝脏靶向递送。The Medicines Company与与Alnylam签订了许可及合作协议，获得了inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。

　　尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。