研究揭示天然抗氧化剂如何通过调节Tcell改善免疫治疗

　　NIH资助的Shikhar Mehrotra博士和Xue-Zhong Yu博士及其他南卡罗莱纳医科大学(medical University of South carolina)的研究人员发现了一种改进免疫治疗的方法，比如采用T细胞疗法(ACT)和造血干细胞移植(HSCT)，方法是用硫氧基（一种强大的天然抗氧化分子）来调节T细胞。

　　ACT是一种癌症免疫疗法，患者自己的免疫细胞(T细胞)被设计成识别癌症细胞特异性标记。医生首先收集患者的血液，然后分理出T细胞并进行基因改造以攻击癌细胞。最后，修改后的T细胞再给病人注射。

图片来源：Journal of Clinical Investigation

　　目前，ACT用于白血病和淋巴瘤患者。然而，治疗的一个主要缺点是重新给药的T细胞寿命不长，导致复发。

　　HSCT是一种典型的基于免疫的治疗方法，它需要供体提供干细胞，然后将干细胞给患者，帮助他们产生更多的免疫细胞来对抗血液相关疾病，包括血癌。HSCT的一个严重副作用是移植物抗宿主病(GVHD)，当供体T细胞攻击受体的健康组织而不是病变细胞时，就会发生这种情况。

　　虽然他们研究的是不同的模型，但是Mehrotra和Yu是长期的合作伙伴。两者都致力于理解T细胞的功能。

　　"我们的合作是基于我们对T细胞生物学以及如何操纵它们以造福于不同疾病状况的共同兴趣，"Yu解释说。

　　Mehrotra是医学院副教授，同时也是MUSC Hollings癌症中心细胞治疗中心的联合科学主任。Mehrotra及其团队最近在Journal of Biological Chemistry发表了一项研究，表明硫氧嘧啶可以通过中和有毒的活性氧分子来延长T细胞的寿命。

　　肿瘤环境中ROS浓度较高。如果没有硫氧嘧啶等抗氧化剂，ROS会损害细胞，最终导致细胞死亡。

　　Mehrotra解释说："在过继转移之前，用重组硫氧嘧啶处理抗肿瘤T细胞，不仅具有很高的抗氧化能力。它还通过代谢程序使这些细胞能够抵抗与肿瘤的营养竞争--从而更好地控制肿瘤。"

　　MUSC的研究小组使用了一种过量表达硫氧嘧啶的小鼠，并执行了标准的ACT程序。他们观察了过量表达硫氧嘧啶的小鼠T细胞活力和抗肿瘤活性的增加。

　　他们通过使人体T细胞过度表达硫氧嘧啶来证实这些发现，并再次在肿瘤部位观察到延长T细胞寿命。结果表明，给药前给予人T细胞硫氧嘧啶可提高患者的细胞活力，提高ACT的抗肿瘤作用。

　　Yu教授是南加州大学医学院的教授，也是癌症干细胞生物学和治疗领域的资助主席。Yu和他在MUSC的团队研究了移植物抗宿主病（GVHD）在HSCT受者中的发展。

　　Yu的实验室用小鼠模型测试了硫氧嘧啶对供体T细胞的影响，研究成果发表于Journal of Clinical Investigation。就像mehrotra对T细胞的研究一样，Yu的研究发现硫代多辛的抗氧化作用降低了供体T细胞中的毒性ROS，降低了供体T细胞对患者健康组织的反应，从而阻止了GVHD的发展。

　　硫氧基是一种无毒的天然产物。我们可以用它来微调T细胞的激活，从而减少移植物抗宿主疾病，同时保持抗肿瘤作用。

　　Mehrotra和Yu计划继续密切合作，以开发T细胞免疫疗法的这一新进展。

　　这两个项目的下一步是将人体肿瘤诱导到小鼠体内，并在ACT和HSCT模型中测试硫氧嘧啶处理的T细胞的作用。这将决定它是否能被转移到诊所对患者进行检测。（生物谷Bioon.com）

　　参考资料：

　　M. Hanief Sofi et al， Thioredoxin-1 confines T cell alloresponse and pathogenicity in graft-versus-host disease， Journal of Clinical Investigation (2019). DOI： 10.1172/JCI122899

　　Paramita Chakraborty et al. Thioredoxin-1 improves the immunometabolic phenotype of antitumor T cells， Journal of Biological Chemistry (2019). DOI： 10.1074/jbc.RA118.006753