增加lncRNASNHG12水平有望治疗动脉粥样硬化

　　在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、布莱根妇女医院、达纳法伯癌症研究所、中国中南大学、加拿大多伦多大学、意大利乌尔比诺大学和瑞士洛桑联邦高等理工学院的研究人员通过研究基因组中的“垃圾DNA”取得了一项潜在激动人心的新发现。人类基因组中大约75%的区域不会编码蛋白，之前一度被视为垃圾DNA。但是，它们远不是垃圾，相反，它们可能提供着有关疾病状态的诱人线索。他们深入地研究这些区域，以寻找有关动脉粥样硬化的线索，其中动脉粥样硬化是一种让动脉变得越来越硬化和狭窄而阻碍血液流动并导致心脏病的疾病。他们发现一种长链非编码RNA（lncRNA）可能为开发针对动脉粥样硬化的新疗法指明了方向，并阐明了这种疾病发生的可能性为何随着年龄的增加而增加。相关研究结果发表在2020年2月19日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Long noncoding RNA SNHG12 integrates a DNA-PK–mediated DNA damage response and vascular senescence”。论文通讯作者为哈佛医学院医学副教授Mark Feinberg博士。

　　lncRNA的功能模型，图片来自Frontiers in Medicine, 2015, doi:10.3389/fmed.2015.00023。

　　Feinberg说，“我们鉴定出一种控制血管壁衰老的新因子，令人惊讶的是，它不是传统的基因或蛋白。它是非编码基因组的一部分。这是意想不到的。我们对胆固醇和炎症在心脏病中的重要性了解很多，但这是一条新的额外途径。我们需要仔细考虑它如何可能影响开发针对心血管疾病的治疗方法。”

　　Feinberg及其同事们使用了一种动脉粥样硬化小鼠模型，其中这些小鼠在12周大时开始出现动脉粥样硬化病变。他们从血管壁最内层分离出RNA，并观察整个基因组所编码的所有RNA，以便寻找在疾病进展或消退过程中哪些RNA的活性发生了变化。其中活性动态变化最为明显的RNA之一是SNHG12：它是一种lncRNA，不编码蛋白，但可在人类、猪和小鼠等多种物种中发现。

　　为了更好地了解SNHG12的作用，这些研究人员进行了一些实验，在实验中他们要么降低它的活性要么提高它的活性。他们发现，较少的SNHG12会导致动脉粥样硬化的显著增加，而更多的SNHG12则会显著降低疾病进展。为了了解SNHG12所发挥的作用，他们寻找它有哪些作用靶标。结果发现其中的一种作用靶标是与DNA损伤修复和衰老有关的分子，即DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）。如果没有这些作用靶标的共同努力，血管壁就会发生渗漏并允许坏胆固醇（bad cholesterol）通过。他们可以通过添加一种促进DNA损伤修复的小分子（即烟酰胺核糖）来逆转这种现象，这提示着一种潜在的治疗途径。

　　Feinberg说，“真正令人兴奋的是，RNA疗法是一个不断发展的领域：我们能够递送可调节RNA的RNA分子或小分子。我们的研究工作有助于为追求此类针对动脉粥样硬化的疗法奠定了基础。”