《AgingCell》：一种天然植物成分可防御老年痴呆症

　　报道：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD，老年痴呆症)是最常见的痴呆症类型，是美国十大死因中唯一没有开发出预防措施的一种疾病。尽管老年痴呆症历来被认为与淀粉样β蛋白和tau蛋白沉积有关，但越来越多的证据表明，它涉及到多个细胞系统的中断。因此，仅通过一个单一的靶标很难给老年痴呆症患者带来明显的益处。另一种可选择的途径是，发现与这种疾病相关、具有多种生物活性的分子。Fisetin(漆黄素、非瑟酮)是一种小的口服活性分子，可作用于老年痴呆症有关的很多目标通路。

　　目前，美国萨克生物研究学院的科学家们发现，非瑟酮——在水果和蔬菜(从草莓到黄瓜)中发现的化学物质，在AD小鼠模型中，似乎能够阻止伴随AD而出现的记忆丧失。在对正常出现AD症状、出生后不到一年的小鼠的实验中，每日剂量的非瑟酮能够阻止进行性记忆丧失和学习障碍。然而，这种药物并没有改变淀粉样蛋白斑块在大脑内的形成，这种蛋白的积累通常能够导致老年痴呆症。这项新发现提出了一种独立于靶定淀粉样蛋白之外、治疗AD症状的方法。

　　萨克生物研究学院细胞神经生物学实验室的高级研究员Pamela Maher指导了这项研究，她说：“我们已经证明，非瑟酮可以改善正常动物的记忆。在这里，我们所展现的是，它对有AD倾向的动物也有影响。”

　　十多年前，Maher发现，非瑟酮有助于保护大脑中的神经元免受衰老对其产生的影响。后来，她和她的同事们在分离的细胞培养物和小鼠研究中，探寻这种化合物如何对大脑细胞产生抗氧化剂和抗炎影响。最近，他们发现，非瑟酮能够打开一个已知参与记忆的细胞通路。Maher说：“我们意识到，非瑟酮具有很多特性，我们认为这些特性可能对老年痴呆症有益。”

　　因此，Maher与细胞神经生物学实验室负责人Dave Schubert合作，致力于一组携带两个AD相关基因突变的小鼠。研究人员选取了这些小鼠的一小部分，它们只有3个月大，开始在小鼠食物中添加非瑟酮。随着老鼠年龄的增大，研究人员利用水迷宫试验，检测它们的记忆和学习能力。到9个月大时，没有口服非瑟酮的老鼠在水迷宫试验中开始表现地更差。然而，每日摄入该化合物的老鼠，在9个月和1岁时的表现都像正常老鼠一样好。Maher说：“即使随着疾病的进展，非瑟酮也能继续阻止症状的发生。”

　　接下来，Maher的研究团队与加利福尼亚大学圣地亚哥分校的科学家们合作，检测了每日服用和未服用非瑟酮的小鼠大脑中不同分子的水平。在出现AD 症状的小鼠中，他们发现，参与细胞炎症的通路被打开。在已摄入非瑟酮的小鼠中，这些通路被抑制，抗炎性分子反而却存在。尤其是一个蛋白——称为p35，当小鼠摄入非瑟酮时，这个蛋白被阻断，不能分裂成较短版本。P35的较短版本已知能够打开和关闭很多其他的分子通路。这项研究结果发表在最近的《Aging Cell》杂志上。

　　针对分离组织的研究暗示，非瑟酮也可能减少影响AD患者大脑的淀粉样斑块数量。然而，这个观察结果并没有得到小鼠研究的支持。Maher说：“非瑟酮并不影响斑块。它似乎在其他途径起作用，而这些途径在过去并没有被作为治疗靶标进行认真的研究。”

　　接下来，Maher的研究团队希望了解，非瑟酮如何影响记忆的更多分子细节，包括是否有p35之外的靶标。Maher说：“很可能，像这样具有一个以上靶标的化合物，对治疗老年痴呆症是最有效的。因为AD是一种复杂的疾病，有很多事情出了错。”

　　他们也计划开发新的研究来探究“非瑟酮剂量的时间选择，是否会影响其对老年痴呆症的影响”。Maher解释说：“我们使用的模型是一种预防模型。我们在小鼠出现任何记忆丧失之前，开始对它们给药。但显然人类患者不会在他们出现记忆问题之前就去看医生。”因此她说，这项探索研究的下一步是进行临床试验，以检测一旦出现记忆下降，非瑟酮是否能够逆转这个过程。