上海巴斯德所等FOXP3蛋白复合体组装研究新进展

　　6月14日，国际学术期刊《细胞》子刊Cell Reports在线发表了由中科院上海生命科学研究院生化与细胞所、中科院上海巴斯德研究所与美国宾夕法尼亚大学医学院研究人员合作完成的研究论文Structural and Biological Features of FOXP3 Dimerization Relevant to Regulatory T Cell Function。该研究发现赖氨酸乙酰化调节了FOXP3蛋白复合体组装，并解析出亮氨酸结构域二聚体结构，揭示了FOXP3蛋白相关生理功能的分子基础，对进一步深入理解正常及病理环境下FOXP3复合体组装具有重要指导性意义。

　　FOXP3是决定调节性T细胞(Treg)分化及功能的关键性转录调控蛋白，主要表达于天然调节性T细胞(nTreg)及诱导性调节性T细胞 (iTreg) 中。FOXP3基因转录及蛋白表达是功能性FOXP3+Treg发育和分化过程中所必需的步骤，进一步深入理解炎症条件下FOXP3蛋白组装的正负调节将为免疫相关疾病治疗如感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、器官移植等提供新的药物靶点及临床干预手段。

　　过去数年中，该团队研究发现FOXP3+Treg细胞生理功能依赖于FOXP3蛋白翻译后修饰及转录大分子复合体组装（Li et al Immunol Rev 2006; Li et al PNAS 2007; Li et al Curr Opin Immunol. 2007; Li et al Int Immunol. 2007; Li et al Cell Cycle 2007; Samanta and Li et al PNAS 2008; Li et al Immunology 2008; Zhou et al Immunol Res. 2008; Zhou et al Int Immunopharmacol. 2009; Xiao et al Curr Opin Immunol. 2010; Chen et al Int Immunopharmacol.2011; Gao et al Genes Immun. 2012），该系统性工作最近已被其他不同研究小组所重复证实（Bettini et al Immunity 2012; Darce et al Immunity 2012），逐渐为本领域所熟知并广泛引用。

　　在此基础上，生化与细胞所宋晓敏通过生化分析发现，FOXP3蛋白可通过其亮氨酸结构域介导形成同源二聚体，并以二聚体为基本单位再形成多聚体。上海巴斯德所李斌研究组博士研究生高雅懿、李志远等发现，去乙酰化酶抑制剂TSA与Nico联合处理导致高分子量FOXP3大分子复合体解聚。生化与细胞所周兆才研究组通过蛋白晶体结构解析发现，人类X-连锁自身免疫性疾病（IPEX）相关的K250及K252位点突变会直接影响FOXP3蛋白寡聚化。宾夕法尼亚大学医学院Mark I Greene实验室肖琰、王强等通过基于结构的点突变分析发现，FOXP3多聚体形成对Treg功能至关重要，并发现TGF-b刺激可以导致FOXP3蛋白非K250及非K252位点乙酰化。

　　本研究首次揭示了FOXP3转录复合体组装受蛋白翻译后修饰如乙酰化修饰的调节，对进一步深入理解病理条件下FOXP3复合体组装异常具有重要意义。

　　该研究获得了首届国家自然科学基金委员会与美国国立卫生研究院生物医学合作试点项目和国家973项目等经费支持。

乙酰化调节FOXP3复合体装配：去乙酰化抑制剂Nico和TSA处理的HA-FOXP3+ Jurkat T 细胞核抽提物中FOXP3蛋白复合体总分子量变小。