不孕症、更年期提前可能是基因突变的表现

　　来自圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究确定了一种特定基因在生育过程中先前未知的作用。当在果蝇、线虫、斑马鱼和小鼠体内确实该基因时，这些动物就会不孕或早早失去生育能力，但在其他方面却显得很健康。研究人员分析了人类的基因数据，发现这种基因的突变与早期更年期之间存在关联。这项研究发表在8月28日的《Science Advances》杂志上。

　　人类的该基因版本被称为核膜膜蛋白1（NEMP1），目前还没有得到广泛的研究。在动物中，相同基因的突变与青蛙眼睛发育受损有关。

　　做出这一新发现的研究人员本来没打算研究生育能力。启初，他们利用基因技术在果蝇早期胚胎中寻找与眼睛发育有关的基因。

　　“我们阻断了一些基因的表达，但果蝇的眼睛看起来很好，”通讯作者Helen McNeill教授说。“动物看起来也很健康，于是我们开始想办法弄清楚这些动物还有什么问题。令我惊讶的是，它们完全没有生育能力，它们的生殖器官有很大缺陷。”

　　尽管在物种上有所不同，但当缺少这个基因时，雄性和雌性都有生育问题。研究人员发现，在雌性动物身上，包含卵细胞核的包膜看起来像一个松软的气球。

　　“这种基因在全身都有表达，但我们在其他细胞的细胞核中没有看到这种松软的气球结构，”McNeill说。“这是一个暗示，我们偶然发现了一个基因，它对生育有着特殊的作用。我们首先在果蝇身上看到了这种影响，但我们知道这些蛋白质在不同物种间是共享的。与一群出色的合作者一起，我们也在线虫、斑马鱼和小鼠身上敲除了这个基因。令人兴奋的是，这种存在于全身许多细胞中的蛋白质在生育过程中具有如此特殊的作用。我们自然开始怀疑它对人也有作用。”

　　为了研究这种气球状的核膜，研究人员使用了原子力显微镜的技术，将一根针扎进细胞，首先穿透外膜，然后穿透核膜。穿透薄膜所需的力的大小给科学家提供了一个测量薄膜硬度的方法。当外膜硬度正常时，细胞核的膜要柔软得多。

　　McNeill说：“有意思的是，卵子核膜的硬度是否对人类的生育能力也很重要。我们知道这个基因中有一些变异与早期更年期有关。当我们在小鼠身上研究这种缺陷时，我们发现它们的卵巢已经失去了它们与生俱来的卵细胞库，而这些细胞决定了一生的生育能力。因此，这一发现为这种基因突变的女性绝经期提前提供了一个潜在的解释。当失去卵库存后，就进入了更年期。”

　　McNeill和同事们怀疑核膜必须在柔韧度上足以让它们的染色体能像为了生殖一样排列，但又足够坚硬以保护它们不受卵巢压力环境的影响之间找到平衡点。随着年龄的增长，卵巢产生胶原链，有可能增加胚胎卵巢机械应力。

　　McNeill说：“一个更软的核，也许导致它无法应对这种环境。这可能是触发卵子死亡的线索。我们还不知道，但我们正在计划研究以解决这个问题。”

　　McNeill说，在这些研究过程中，他们只发现了缺少这种特定基因的小鼠的另一个问题：它们贫血，即缺乏红细胞。

　　“正常成人红细胞缺乏细胞核，”McNeill说。“有一个阶段，当骨髓中的红细胞发育时，核膜必须凝结并被排出体外。这些小鼠体内的红血球没有正常工作。由于核膜松软，我们认为年轻红细胞在另一种机械压力下无法存活。”

　　研究人员希望调查有生育问题的女性是否有NEMP1基因突变。为了帮助确定这种联系是否是因果关系，他们利用CRISPR基因编辑技术，开发出了人类胚胎干细胞，这些干细胞被赋予了基因数据库中与不育相关的NEMP1基因突变。

　　“我们可以引导这些干细胞变成卵子，看看这些突变对核膜有什么影响，”McNeill说。“有可能有一些非常健康的女性，她们缺乏NEMP蛋白。如果这被证明是导致不孕症的原因，至少这一知识可以提供一个解释。如果结果证明缺乏NEMP的女性是不育的，那么在我们开始询问是否有修复这些突变的方法之前，必须做更多的研究——例如，恢复NEMP，或者找到其他支持核膜硬化的方法。”