作用于微管系统的药物研究（四）：tubulincode与药物靶点

　　有位同行曾经对我说：你在紫杉烷与微管作用及肿瘤耐药方面的研究虽然做得还不错，但无论是靶点还是药物分子都太老了。言下之意这样研究很难继续走下去。考虑到当今时代促使人们去弄潮（也可称之为追逐热点—其利与弊在这里不展开了），而且科研确实也应该不断探索未知领域，不能满足于对已有知识体系的修修补补，在这个意义上这位同行说得没错。可是，微管和以微管为靶的药物这个领域，真得没什么“油水”了吗？

　　微管系统由微管和与其互作的微管相关蛋白（MAP）组成。二者相辅相成，保障微管这一进化上古老而又相当保守的蛋白，能够在多种低等到高等生物体内执行多种生物学功能，包括有丝分裂、物质转运、与形状与移动有关的细胞骨架，乃至信号转导等。

　　抛开原核生物不说，真核细胞中微管的组成成分是微管蛋白（tubulin），已知有a-, b-, g-, δ-, ε-, ζ-六种，每种又分为若干亚型。其中a-, b-微管蛋白在分布和功能方面都更广泛，研究得也更为透彻，各有8种和6种亚型。b-III亚型比较受关注，因其与抗微管药物的肿瘤耐药有关。如本系列的前文所述，目前已知的结合到微管蛋白上的小分子配体，以b-微管蛋白结合分子为主，还有在a-和 b-微管蛋白界面，以及近期发现的结合到a-微管蛋白上的小分子。

　　尽管亚型已经把微管蛋白扩展为20余个蛋白的家族，但这还只是复杂性的一小部分。微管蛋白还会经历各种翻译后修饰（PTM），这些PTM从磷酸化、乙酰化到聚谷氨酸化、聚甘氨酸化和酪氨酸化等等。如果把PTM的微管蛋白加入进来，微管蛋白家族的成员已经上百了，而且这个名单随着研究深入还在不断延长。种种PTM被统称为tubulin code（参照表观遗传研究中histone code而起的名字。其实亚型也可被视为tubulin code的组成部分），可以被与微管蛋白互作的不同蛋白所识别，从而在不同组织、细胞中产生执行不同功能的微管体系（微管-MAP复合物）。

　　从亚型和PTM角度看，已有的抗微管药物（靶点为a-和/或 b-微管蛋白）选择性是很差的；而且这些药物如何影响亚型和PTM-微管蛋白以及相关的生物学功能亦所知甚少。这在很大程度上与技术障碍有关--微管蛋白的不同亚型之间差别很小，从天然的样本中分离或检测其功能需要借助共聚焦和质谱等精密手段，而要异源蛋白表达又常常面临得到的蛋白无正常功能的窘况。虽然如此，tubulin code概念的提出，表明人们认识到有很多不同的微管体系，而这对于药物分子的选择性乃至新靶点的发现，是具有重要价值的。

　　与微管/微管蛋白互作或者说可识别tubulin code的MAPs就更是“百花齐放”了，目前已知就有百余种，而且这个数目几乎可以肯定还会增加。这里仅列举比较有名的蛋白：与某些神经系统疾病有关的马达蛋白Kinesin，与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关的Tau，与肿瘤有关的就更多了，比如Stathmin, MAP2, MAP4, Survivin, BRCA1, APC, VHL等等。

　　上面说到的一些MAPs本身已被作为靶点进行药物研发，其与微管/微管蛋白的互作可能对与微管功能有关的部分功能产生影响（当然不排除这些蛋白还有与其他蛋白的互作以及其他生物功能），从而实现治疗作用。

　　如果从蛋白-蛋白相互作用（PPI）的角度出发，微管系统理论上包含了(100+)2也就是上万种可能的PPI。其中有多少具有成为药靶的潜力？我们不知道，但可以肯定的是，针对微管系统的药物研发还有不少“油水”。