免疫治疗进入一线后引爆新话题:后续方案如何选择？

　　免疫检查点抑制剂已进入非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，目前临床和研究领域最为关注的是治疗时长，以及出现进展后应如何选择二线治疗方案。在最近召开的2018国际肺癌大会（ILC 2018）中，与会专家就免疫治疗的后续方案选择展开了讨论。

　　一线使用免疫单药的二线方案：

　　加用化疗或联用化疗作为备选

　　免疫检查点抑制剂已成为无驱动基因突变NSCLC患者的一线标准治疗新选择。2017年，基于KEYNOTE-021 II期临床研究数据，pembrolizumab获得美国FDA加速获批，联合卡铂+培美曲塞用于既往未经过治疗的非鳞癌非小细胞肺癌患者，而不需考虑PD-L1表达水平。KEYNOTE-021研究结果在近期发表的KEYNOTE-189 Ⅲ期临床研究得到进一步确认。

　　KEYNOTE-189 Ⅲ期临床研究的中期分析显示：

　　 Pembrolizumab三联治疗组的估算12个月总生存（OS）率为69.2%，明显优于含铂双药化疗组的49.4%（HR，0.49；95%CI 0.38-0.64，P<0.001）20

　　 Pembrolizumab三联治疗组的中位无进展生存（PFS）也明显改善（8.8个月 vs 4.9个月，HR，0.52；95%CI，0.43-0.64，P<0.001）。

　　PD-L1表达状态在治疗方案的选择中起着关键作用。KEYNOTE-042 Ⅲ期临床研究发现，PD-L1表达为1%-49%的NSCLC患者接受免疫单药的获益与化疗类似，而PD-L1表达≥50%的患者则可从一线免疫单药治疗中明显获益。因此，目前推荐PD-L1表达≥50%的患者一线使用免疫单药治疗，而不需使用一线免疫联合方案。

　　对于PD-L1表达水平在一线方案选择中的重要性，来自斯坦福大学的Heather Wakelee博士表示：“临床一些患者并不适合化疗。而对于PD-L1高水平患者，我会建议他们选择单用pembrolizumab，这样我们就可以将化疗毒性药物作为备选方案。”

　　从Heather Wakelee博士的观点来看，如果一线选择了免疫单药，那么化疗药物就可能保留作为二线方案，或二线联用药物。然而Wakelee博士也指出，这一序贯方案在目前还处于理论假设阶段。“如果患者使用免疫单药方案治疗无效，后续方案如何选择，是加用化疗？还是换用化疗？对于这一点目前我们并不明确。” Wakelee博士同时也表示，如果患者在治疗中耐受性良好，他倾向于推荐二线加用化疗。

　　一线免疫联合方案的二线方案：

　　抗血管生成药物雷莫芦单抗是合理的选择

　　如果患者一线选择了免疫联合治疗，其二线治疗选择就更需细致考虑。REVEL III期临床研究探讨了雷莫芦单抗联合多西他赛与单用多西他赛用于IV期NSCLC患者二线治疗的效果，结果显示，雷莫芦单抗联合方案组的中位OS明显延长（10.5个月 vs 9.1个月，HR 0.86；95%CI 0.75-0.98,P=0.023）。

　　美国宾夕法尼亚大学医院的Corey Langer教授则提出，在免疫治疗获批用于NSCLC二线治疗后，雷莫芦单抗就转为了三线治疗。“如今免疫治疗的治疗地位前移到了可用于一线治疗，如此一来，多西他赛/雷莫芦单抗方案就可以在二线治疗中再次占据一席之位了。”

　　前线治疗的疗效也有助于指导二线方案的选择。REVEL研究的事后分析显示，前线治疗至进展时间（TTP）≤9周的患者，后续接受雷莫芦单抗联合多西他赛可达到更长的OS（8.28个月 vs 4.83个月，HR 0.69，95%CI 0.47-1.01）。Langer认为，尽管REVEL研究在免疫治疗获批用于一线治疗前开展，但其结果仍适用于一线免疫治疗的患者群，尤其是高度进展的人群。

　　耶鲁大学癌症中心的Roy Herbs博士也对此表示支持：“（后续选择）多西他赛联合雷莫芦单抗方案是合理的，尤其是接受过免疫治疗的患者。单用多西他赛可能疗效差异较大，（因为研究提示）在侵袭性较强的肿瘤中，抗血管生成药物的治疗效果更好。”

　　公众普遍低估免疫治疗相关的不良反应发生率

　　另一个受到关注的话题是，免疫治疗相关的不良事件（irAE）常常被低估，而与之相反，人们往往会高估化疗相关的不良反应。患者常常会提出要求，不愿意使用化疗药物，即使他/她并不适合免疫单药治疗。在Wakelee博士看来，这部分归因于“消费者导向”。“对于（PD-L1表达）在1%-49%的患者，我并不会建议他们使用pembrolizumab单药。” Wakelee博士表示：“但有很多患者会非常强烈的提出要求，表示不愿使用化疗药物。现在有越来越多的患者过来对我说，他们希望接受免疫治疗，但不愿意用化疗药物。大多数患者（对治疗不良反应）的认知来自于电视节目。” Wakelee博士认为公众对免疫治疗不良反应仍缺乏正确的认知，也就是普遍低估了irAE的发生率。