免疫治疗：让肿瘤君卸下伪装

　　说到攻克癌症，时下抗癌圈最火的免疫疗法似乎为人类开辟了对付肿瘤的另一条路径。自2016年3月，美国前总统卡特宣布黑色素瘤脑转移由免疫疗法治愈后，免疫治疗便被奉为抗癌“神器”。在刚刚过去的2017年，无论国际国内，免疫治疗研究都有着很多激动人心的进展——美国批准两个CAR-T（细胞免疫疗法的一种）疗法上市；在我国，多家企业提出抗PD-1/PD-L1单抗品种（免疫治疗药物的一种）的上市申请，正在进行流程审批……

　　今年2月初，新一期《科学》杂志发表以中国精准医学以及肿瘤免疫治疗发展为主题的增刊，刊登我国数十位精准医学及肿瘤免疫领域专家团队的专业文章，展现了我国在免疫治疗方面的科研实力。

　　免疫治疗来了 “老八样”“三板斧”落幕

　　“过去医生治肿瘤就靠‘老八样’和‘三板斧’。”同济大学附属东方医院肿瘤科主任高勇说，“老八样”指的是阿霉素等8种药物，“三板斧”是指化疗、放疗、手术切除。“老八样和三板斧如果对付不了的话，我们就黔驴技穷了。”

　　现在免疫治疗提供了一个与肿瘤细胞作战的变革性技术。“我们自身的免疫系统是很强大的监控系统，肿瘤细胞一直在想办法逃避。”高勇说。免疫治疗通过抗体的注入或者细胞内基因编辑等手段，撕下肿瘤细胞“伪装的面纱”，帮助免疫系统认清“敌人”，准确消灭。

　　“在免疫治疗的两个主要方面，中国都进行了大量的研究。”北京市政协委员、北京大学肿瘤医院副院长沈琳介绍，“例如免疫检查点抑制剂，即俗称的抗PD-1/PD-L1药物，在国外上市了两年左右，我国药审部门已经接受了国内药企的新药申请；而在细胞免疫治疗方面，如CAR-T疗法的临床研究，我国也开始得非常早，可能最多的临床研究是在中国进行的。”

　　沈琳预计在2018年，国内几个制药企业的免疫治疗相关产品将会上市，上市产品的适应症包括非小细胞肺癌、淋巴瘤和黑色素瘤等。“国内企业在这方面的临床试验研究已基本完成，跨国企业的一些产品在中国也完成了临床试验。”沈琳说。

　　在此之前，我国晚期肿瘤患者接受免疫治疗的途径多为参与临床试验研究，或者前往国外进行治疗。临床试验的名额非常有限，而出国治疗也价格不菲，急迫的需求敦促着相关部门紧急推进免疫治疗新药的审评审批流程。

　　据国家食品药品监督管理总局药品审评中心官网2月8日消息：为进一步鼓励创新，尽快满足晚期肿瘤患者急迫的临床用药需求，中心组织召开抗PD-1/PD-L1单抗申报资料要求专题研讨会，形成申报上市的资料数据基本要求。这一明确细则之举被业内解读为免疫治疗到来的“前奏”。

　　与世界“并跑” 研制适合中国的抗癌药

　　“与西方国家癌症疾病谱不同，我国需要自己的肿瘤治疗药物。”沈琳坦言，我国免疫治疗跟国外的差距是有的，但不像创新药物研发的差距那么大，几乎处于“并跑”状态。

　　“驱动性基因突变更多”“使用中药”“乙肝病毒携带者多”……这些中国人群的特点使得中国的癌症疾病图谱有自己的特征。“例如在中国，肝癌属于高发肿瘤，多由乙肝病毒感染后引发。”沈琳说，在原发性肝癌的治疗方面，中国之前的治疗水平总是落后于国外，而目前我国展开免疫治疗肝癌的研究之后，获得了非常好的前景，并已经完成了临床研究，相关药物今年有可能获批上市，治疗效果有望与国际水平一致。

　　而在异质性最强的胃癌免疫治疗方面，“我们关于弥漫型胃癌的分型研究不久前被《自然》子刊接受，将在近期发表。”沈琳介绍，我们在治疗中发现不同的人群对于免疫治疗的不同反应，为了研究原因，这是第一次通过蛋白质组学的方法预测出不同人群对治疗的不同反应。

　　在主要用于白血病等非实体瘤的CAR-T治疗方面，CAR实际上扮演着发令员的角色，它能引导并命令T细胞消灭癌细胞。“将患者血液中的T细胞提取出来，并通过基因修饰装上‘CAR’，大量扩增后再输回患者体内，就能杀灭癌细胞。”国家“千人计划”创业人才、生物学者杨光华介绍，其中CAR必须是“敏锐”的、“有节制”的，否则会造成人体的细胞因子风暴，危及生命。“一方面要识别癌细胞中的特异基因抗原位点，另一方面要能够通过外加药物操控‘开关’，才能在必要时精准地杀灭癌细胞。”针对这两个与疗效关联密切的重要环节，杨光华团队分别获得了中国唯一的可诱导慢病毒载体ZL以及癌细胞识别靶点的ZL，目前已完成了动物实验的研究，正在申报临床试验。

　　实现“对人下药” 专业人才队伍亟待扩充

　　尽管新药获批“众望所归”，但这并不代表人类与肿瘤的战争胜局已定。

　　在北京大学肿瘤医院副主任医师鲁智豪博士的课件中可以看到，不同瘤种对于药物免疫治疗的敏感程度并不相同。“大部分肿瘤，如肺癌、乳腺癌等的免疫治疗有效率仅为10%—30%。而我国胃肠道肿瘤的免疫治疗总体有效率仅约17.1%。”鲁智豪说。

　　也就是说，即使免疫治疗药物获批上市能够“普惠”，也并不一定对所有患者有效。“人体的免疫系统非常复杂，影响因素多样，接受同样治疗后的患者的疗效差异也非常巨大。”沈琳说。

　　“超进展、假性进展、不良反应都可能发生。”鲁智豪解释，超进展是肿瘤非但没有缩小或消失，反而迅速生长；假性进展是肿瘤最开始增大了，后来又缩小了；免疫治疗相关的不良反应则完全不同于常规化疗和靶向治疗，是人体免疫系统攻击自身正常组织和器官的后果。

　　如果出现了超进展，患者的生存时间一般只有2—5个月，这使得“预判”的课题紧急而重大。鲁智豪说，经常遇到患者来医院指名要求免疫治疗的，由于免疫治疗过度的光环，患者经常忽略它是“挑人”的，挑错了会非常危险。

　　目前科学家的研究正是在寻找“挑人”的依据，做到“对人下药”。这一依据包括生物标记物等。2017年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个生物标记物用于区分抗肿瘤疗法。“国内也会很快就启动这方面的临床研究。我相信明年或者今年年底就会得到理想的结果。”沈琳说。

　　与此同时，免疫治疗的“普众”对医务工作者提出了更高的要求，如果说新药未上市前的“临床研究”阶段考验的是医学精英们的科研水平，那么上市之后将考验中国整个医务工作者群体。

　　“你可能在县医院就能注射到免疫治疗药物，但后续的疗效评估、方案调整和不良反应的监控和管理却需要格外专业的知识。”鲁智豪表示担忧，对免疫治疗人才资源的储备不足，可能使得患者难以获得应有的疗效。

　　“需要大量的人员培训和专业人员的参与。”作为北京市政协委员，沈琳提出应优化肿瘤专科医师培训方案，让更多的肿瘤专科医生达到均质的水平，让患者在不同的医疗机构都能享受到同等质量的肿瘤治疗服务。