勃林格Ofev获CHMP推荐批准，治疗硬化症相关间质性肺病

　　德国制药巨头勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准口服小分子酪氨酸激酶抑制剂Ofev（nintedanib，尼达尼布，150mg胶囊），用于治疗系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者。现在，CHMP的意见将由欧盟委员会（EC）进行审查，后者预计在未来2-3个月内做出最终审查决定。在迄今为止最大规模的SSc-ILD III期临床中，与安慰剂相比，Ofev显著延缓了患者肺功能下降的进程。

　　在美国，Ofev于2019年9月获得批准，成为第一种也是唯一一种能减缓SSc-ILD成人患者肺功能下降速度的药物。Ofev通过美国FDA的优先审查程序获得批准，之前还被授予了孤儿药资格（ODD）和快速通道资格（FTD）。目前，Ofev在加拿大、日本、巴西等其他国家，也已被批准用于SSc-ILD成人患者的治疗。

　　值得一提的是，Ofev是首个也是唯一一个被批准治疗SSc-ILD这种罕见肺部疾病的药物。此前，Ofev已在全球70多个国家被批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF）患者，并已被证明可通过降低肺功能的年下降率（采用用力肺活量[FVC]测量）来减缓IPF的进展。另外，nintedanib也已获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，其品牌名为Vargatef。

　　系统性硬化症（SSc）俗称“硬皮病”，是一种毁容、致残、潜在致命的罕见自身免疫性疾病，其特征是全身结缔组织增厚和瘢痕化。据估计，这种疾病影响全球250万人。纤维化（瘢痕化）是疾病的标志性特征，可影响皮肤和体内各种器官，包括肺、心脏、消化道、肾脏等，并可能引发危及生命的并发症。当SSc影响肺部时，可引起间质性肺病（ILD），称为SSc-ILD，这是一种进行性肺病，肺功能随时间推移而下降。ILD是SSc最常见的疾病表现之一，大约25%的患者在确诊后3年内出现明显的肺部受累。ILD也是SSc患者的主要死亡原因，约占SSc相关死亡比例的35%。SSc-ILD在女性中的发病率是男性中的四倍，发病年龄通常在25-55岁。

　　勃林格殷格翰高级副总裁兼炎症治疗区域负责人Peter Fang表示：“SSc-ILD是一种改变生命的疾病。一旦肺纤维化发生，就无法逆转，这会对患者的生活和日常活动产生毁灭性的影响。我们致力于改善肺纤维化患者的生活，此次CHMP的积极意见，是在帮助减缓这种罕见的、改变生命的疾病进展方面向前迈出的重要一步。”

　　此次新适应症申请，基于III期临床研究SENSCIS（(NCT02597933）的数据，这是迄今为止开展的最大规模SSc-ILD研究。该研究是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，涉及32个国家194个试验点的576例患者。研究中，患者随机分配接受每日口服二次Ofev（剂量150mg）或安慰剂。主要终点是SSc-ILD患者用力肺活量（forced vital capacity, FVC）的年下降率。

　　结果显示，经过为期一年（52周）的治疗，采用FVC测定，与安慰剂相比，Ofev使SSc-ILD患者肺功能下降显著降低了44%（FVC调整后的年下降率：-52.4毫升/年 vs -93.3毫升/年，绝对差异：41.0毫升/年[95%CI:2.9-79.0]，p=0.04）。该研究中，Ofev治疗组观察到的总体安全性概况与该药治疗特发性肺纤维化（IPF）患者已知的安全性概况一致。在接受Ofev治疗的患者中，最常见的严重不良事件是肺炎（Ofev组2.8% vs 安慰剂组0.3%）。34%的Ofev治疗患者出现了导致永久性剂量减少的不良反应，安慰剂组为4%。腹泻是导致Ofev永久性剂量减少的最常见不良反应。

　　Ofev的处方信息包括对中度或重度肝损伤患者、肝酶升高和药物性肝损伤患者以及胃肠道疾病患者的警告信息。Ofev还可能引起胚胎-胎儿毒性从而导致胎儿伤害、动脉血栓栓塞事件、出血和胃肠道穿孔。P-gp和CYP3A4抑制剂可能增加Ofev的暴露，服用这些抑制剂的患者应密切监测Ofev的耐受性。Ofev常见的副作用包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐、肝酶升高、食欲下降、头痛、体重减轻和高血压（高血压）。