化学药品普通口服固体制剂溶出度方法的选择和验证

　　溶出度试验条件是口服固体制剂质量控制研究的重要内容，如何建立一个有效的溶出方法，并对其进行验证，是我们应该重视和关注的问题。下面就我个人经验和观点进行总结，欢迎商榷。

　　溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。

　　1. 溶出介质选择

　　1.1原料药属于高溶解性，高渗透性的

　　此类药物溶出比较建议首先选择在900mL0.1M HCl中进行，可采用药典收载的转蓝法(转速100rpm)，也可选择药典收载的桨法(转速 50rpm)。如果15分钟内(一般认为餐后胃平均保留T50%是15-20分钟)药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。

　　1.2原料药属于高溶解性，低渗透性的

　　此类药物由于渗透性低而溶解性好，一般不需要在不同PH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。

　　1.3原料药属于低溶解性、高渗透性的

　　由于此类药物渗透性高，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同PH条件下变更前后产品溶出情况，可选择水、0.1M盐酸及 pH 4.5-7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质(如乙醇-水体系)进行。如有充分的依据，介质中可使用适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于PH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。

　　2. 溶出方法(转篮法与桨法)及其转速的选择

　　一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂，转速大部分在50～100转/分。转篮法以100转/分为主;桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于转篮法100转/分。

　　3. 溶出度测定方法的验证

　　包括准确度(回收率)、精密度、专属性(辅料、胶囊壳等的干扰试验)、线性和耐用性等。回收率高、中、低常设为50%、限度浓度、100%;空胶囊常仅对 UV测定有干扰，干扰大于标示量的25%，实验无效，如干扰不大于标示量的2% ,可忽略不计;滤膜吸附的验证可采用(1)取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。(2)取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定。另一部分采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的差异。(3)取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化。干扰不大于标示量的 2% ,可忽略不计。过滤损失值得注意，特别是主药难溶于水的制剂，像兰索拉唑片用0.8μm的普通水相滤膜就产生吸附，而用0.45μm的液相用滤头，则不产生吸附。

　　4. 溶出度均一性试验(批内)、重现性试验(批间)

　　通过溶出度均一性试验( 考察同一批样品的溶出曲线)和重现性试验( 考察至少3批样品的溶出曲线)，确定合理的溶出度测定取样点和限度。为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样点不宜过多，通常为5～6 个点，小规格的制剂因采用100～250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3～4个时间点。溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。

　　分析室 崔颖