口服酮康唑：叫停为何“迟到”

　　回放：

　　6月30日，国家食品药品监督管理总局（CFDA）发布通知称，由于酮康唑（一种咪唑类广谱抗真菌药）口服制剂存在严重肝毒性不良反应，即日起停止生产销售使用。

　　疑问：

　　口服酮康唑问题多多，同时也有更好的替代品，禁令为何仍姗姗来迟？对一种逐渐淡出人们视野的药物颁布禁令有无必要？另一方面，这对我国药物上市后的监督监管有何启示？

　　解答：

　　口服酮康唑“凶猛”从不是什么新鲜消息。早在2011年8月，这种药品就登上了CFDA发布的药品不良反应信息通报（以下简称《通报》）。《通报》中提到，自2004年1月1日至2011年7月12日，国家药品不良反应监测中心共收到酮康唑口服制剂病例报告1621例，涉及不良反应表现为2314例次。其中严重病例116例，两例患者死亡。在严重病例中有接近6成患者出现肝功能异常、肝损伤、肝炎、肝中毒等症状。

　　不仅如此，酮康唑还是一种药物代谢酶——CYP3A4的典型抑制剂，它可以与其他经该酶系代谢的药物发生相互作用，从而导致联用药物的药效降低或者蓄积中毒。

　　“这种药在临床上的使用已经很少了。”中国人民解放军第306医院宋海晶医生告诉《中国科学报》记者，除较强的毒副反应外，酮康唑口服制剂还存在与其他药物相互作用等问题，再加上氟康唑等“后起之秀”的竞争和取代，这种药早已逐渐淡出人们的视野。

　　中科院上海药物研究所研究员杨玉社介绍，氮唑类抗真菌药物主要分为两类：咪唑类和三氮唑类。以酮康唑为代表的早期抗真菌药品大都属于咪唑类，由于这类药物作为口服制剂时对肝脏损伤很大，因而逐渐被毒性较小的三氮唑类药物所取代。目前仍被广泛使用的的酮康唑制剂大多是外用品，如人们所熟知的皮康王、金达克宁等。

　　“停了就停了。”得知口服酮康唑被全面叫停，武汉大学药学院教授丁虹并不惋惜。据她介绍，氟康唑等三氮唑药物不仅疗效更好，毒性更小，还没有让人头疼的CYP450酶抑制作用，是较为理想的替代品。

　　既然人们很早就发现酮康唑口服制剂存在的诸多问题，并且也有更好的用药选择，那么CFDA为什么时至今日才正式叫停这种药品呢？

　　中国科学院院士、著名药学家陈凯先认为，出现这种情况并不难以理解。一种药品在上市多年后，才被确认存在不可接受的毒副作用而撤市，这在国内外都不鲜见。

　　陈凯先强调：“没有一种药在上市时就是完美无缺的。”药物在批准上市前，一般要经过三期临床试验，共数百例患者参与。但是我国地域广阔，人口众多，这几百例受试者显然无法代表广大的潜在用药人群；此外，临床试验的时间普遍较短，如果病人长期使用某一种药，就可能出现一些此前未被发现的问题。

　　因此，一种药品的有效性和安全性，必须经过大量应用、长期观察和逐步总结，才能被人们充分认识。一旦出现不良反应病例，就立即责令药品下架，既不可能，也不科学。

　　那么，发现不良反应该怎么办？专家称需要确认和论证的东西很多：毒副作用和药物之间是否存在切实的因果关系；能否通过更谨慎的用药来避免副作用；怎样权衡药物的风险跟效益……“酮康唑经过这么长的时间才下架，也许是需要时间来积累认知。”陈凯先说。

　　杨玉社却认为，不能排除有关部门反应迟钝的可能性。“问题不到很严重的地步，一般是没人管的。”他认为药监局把最大的精力放在了新药上市前的审批过程中，但是药物一旦上市，就缺乏有效的监管。

　　在酮康唑口服制剂早已渐行渐远的时代，这样一份姗姗来迟的禁令，到底还有没有必要？杨玉社对此持肯定的态度。“只要还有人制售这种药品，就必须明令禁止。”他认为，商家总会试图将已生产的产品销售出去，只有当这种行为构成违法时，消费者的权益才能得到保护。

　　面对我国药品监督管理制度“严进宽出”的质疑，陈凯先提出可以参考国外的一些应对措施，其中“四期临床试验”是很有意义的一种。

　　所谓四期临床试验，就是在药品上市以后，同期组织一场更大规模的临床试验，进一步观察药品的使用情况并作出评价。扩大临床试验的规模大概在几千例左右，在防范新药毒副作用的同时，也有助于人们更深入地了解药品的性质和规律，包括在什么情况下不能用药，不能与哪些药联用等。

　　除临床试验外，学术研究也提供了一定的补充和保障。我国的各大医学刊物上，每年都会发表很多研究成果，通过大量病例来总结、论述特定药物的药效和毒副反应。

　　杨玉社呼吁，问题的关键在于进一步加强、完善药物副反应监测体系，及时跟踪药物上市后的情况，每隔一段时间就要修改药品说明书；对明知不良反应存在，却故意隐瞒、知情不报的医务人员和医疗机构，应追究其相应的责任。

　　“药物的安全性是最重要的。”中国工程院院士、中科院上海药物研究所研究员丁健说，“不管什么时候发现，必须立即果断处理。