合肥研究院研发出新型B细胞肿瘤抑制剂

　　 近日，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组、刘静课题组研发出新型针对B细胞肿瘤的高选择性高活性酯质激酶PI3Kδ和Vps34双重抑制剂——PI3Kδ/V-IN-01。该研究成果以Simultaneous inhibition of Vps34 kinase would enhance PI3Kδ inhibitor cytotoxicity in the B-cell malignancies 为标题在线发表于国际医学学术期刊Oncotarget(doi:10.18632/oncotarget.10650)。

　　2015发布的“Cancer Statistics in China, 2015”数据显示中国2015年95%以上的慢性淋巴细胞白血病为B细胞的克隆性增殖，仅不到5%的病例为T细胞表型。PI3Kδ的过量表达与B细胞恶性肿瘤有密切联系，PI3Kδ参与调节B淋巴细胞的免疫微环境，对这类肿瘤细胞的活化、增殖、生存和迁移起着关键作用。

　　2014年美国食品药品监督管理局批准了PI3Kδ抑制剂CAL-101用于和利妥昔单抗联合治疗复发的慢性淋巴细胞白血病，作为单药治疗复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。但结果表明单独抑制PI3Kδ仅表现出有限的抑制癌症细胞增殖活性。由于抑制PI3Kδ能够诱导细胞自噬这一死亡逃逸机制的产生，所以同时抑制PI3Kδ和自噬有可能提高抗癌症细胞增殖能力。

　　研究团队利用高通量筛选的方法，发现了同时靶向PI3Kδ和自噬过程中关键调控激酶Vps34的双重抑制剂PI3Kδ/V-IN-01：体内外酶活测试结果表明PI3Kδ/V-IN-01对PI3Kδ和Vps34的IC50分别是6nM和19nM，具有较强的抑制活性，对其它PI3K脂类激酶具有较好的选择性，而对其它蛋白质激酶几乎没有抑制活性。

　　PI3Kδ/V-IN-01对B细胞相关恶性肿瘤细胞系和病人原代细胞系抗增殖活性结果表明：与单独抑制PI3Kδ和Vps34相比，双重抑制PI3Kδ/Vps34能够更强烈抑制肿瘤细胞增殖，尤其是对FLT3-ITD阳性的急性髓细胞性白血病抑制效果比较明显。细胞水平研究结果表明，PI3Kδ/V-IN-01能够有效抑制PI3Kδ/Vps34介导的信号通路，诱导细胞凋亡，并将细胞周期阻滞在G0-G1期，此外，PI3Kδ/V-IN-01还能够有效抑制B细胞恶性肿瘤细胞系的克隆集落形成。在异体移植瘤小鼠模型中，50mg/kg/d的剂量即表现出明显的抑制活性。

　　该项研究获得了中组部青年千人计划、中组部青年拔尖人才计划，中科院百人计划等项目的支持。目前，该研究成果已经分别申请了中国发明ZL和国际PCTZL申请的保护。

PI3Kδ/V-IN-01有效抑制慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病病人原代细胞系的增殖

PI3Kδ/V-IN-01能够抑制小鼠体内肿瘤的生长