合肥研究院等研发出“一箭双雕”新型B细胞淋巴瘤抑制剂

　　B细胞淋巴瘤是起源于B淋巴造血系统的恶性肿瘤，严重影响人类健康。中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组、刘静课题组与哈佛大学医学院教授Nathanael Gray课题组联合研发出针对B细胞淋巴瘤的BTK／MNK激酶双靶点抑制剂——QL-X-138，这种抑制剂可同时作用于引起B-细胞淋巴瘤的两种激酶：BTK激酶和MNK激酶，起到“一箭双雕”的作用效果。该成果以Discovery of a BTK/MNK dual inhibitor for lymphoma and leukemia为题，7月13日在线发表在自然旗下的国际学术期刊《白血病》（Leukemia doi:10.1038/ leu.2015. 180）上。

　　BTK激酶是TEC激酶家族中的一种非受体络氨酸激酶，是BCR信号通路的关键调节因子。在多种B细胞淋巴瘤中BTK都有过度表达，是目前TEC激酶家族中唯一经过临床验证的有效的药物开发的靶点。MNK激酶是RAF-MEK-ERK信号通路的下游关键调节因子，通过调控eIF4E的活性控制蛋白的合成，在多种癌症中亦有过度表达。有证据表明，抑制MNK的活性可以调控多种B细胞淋巴癌。然而，目前的BTK激酶和MNK激酶的选择性抑制剂在临床前的多种B-细胞淋巴癌研究模型中的作用效果并不是非常明显。考虑到BTK和MNK在调控细胞生长的信号通路中的作用，同时抑制这两个靶点理论上可以增强其作用效果。然而理性设计（rational design）多靶点药物一直是一个非常有挑战性的工作。

　　科研人员在仔细分析BTK激酶和MNK激酶结构的基础上，采用以结构为基础的、计算机辅助设计为手段的理性设计方法，研发出第一个可以同时靶向激酶BTK和MNK的高选择性高活性的双靶点抑制剂。相比较目前的BTK抑制剂和MNK抑制剂，通过同时打击BTK／MNK相关信号通路，QL-X-138可更有效地抑制一些对BTK激酶抑制剂不敏感的B细胞癌症细胞系。

　　在动物模型实验中，QL-X-138可以有效地减缓急性髓细胞性白血病肿瘤在小鼠体内的增长。此项工作证明了同时靶向BTK／MNK激酶是一种有效可行的策略，“一箭双雕”可以更好地提高抑制剂的抗癌症效果。

　　开发多靶点的药物是靶向原癌基因进行癌症治疗的重要有效途径之一，但是如何提高多靶点药物的选择性是这种设计理念的瓶颈。此项研究证明，以结构为基础的理性药物设计可以实现多靶点药物的理性开发，为提供高选择性强作用效果的新型靶向药物提供了先导性验证。

　　该项研究获得中组部“千人计划”、中科院“百人计划”、安徽省自然科学基金以及中科院合肥大科学中心科学研究预研项目等的经费支持。

以结构为基础的理性药物设计的方案