四川大学报道重组COVID19疫苗的安全性、免疫原性和保护效力

2024年2月14日，四川大学华西医院李为民/陈蕾/刘丹团队在知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF= 39.3，JCR分区一区）在线发表题为“Safety, immunogenicity and protective effectiveness of heterologous boost with a recombinant COVID-19 vaccine (Sf9 cells) in adult recipients of inactivated vaccines”的研究论文。该项研究提供临床证据支持在接种灭活疫苗后的成年人中使用 Sf9 重组疫苗进行异源接种可以加强免疫，也证实了与同源加强剂相比，针对 SARS-CoV-2 的异源加强剂不仅耐受性良好，而且在引发保护性免疫反应方面更有效，接种灭活疫苗的人群接种重组疫苗加强针是非常有益的，因为这种异源加强接种策略可以非常显著地提升靶向病毒变异株的体液和细胞免疫反应。

自2019年截至2023年8月18日，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染病例已超过 7.6981 亿例，并导致全球超过696万人的死亡。包括中国第一个获批的重组蛋白疫苗-----重组 COVID-19 疫苗（Sf9 细胞）在内的疫苗已被证明可有效保护人群免受 COVID-19 的侵害。为了评估第四次异源加强疫苗接种与佐剂蛋白疫苗的保护效果，并为制定合理的加强策略提供证据，该研究设计了一项旨在确定重组 COVID-19 疫苗（Sf9 细胞）作为接种三剂灭活疫苗的健康成年人的异源加强剂的安全性、免疫原性和保护效力的阳性对照临床试验。

本研究是一项单中心、双盲、阳性对照临床试验。受试者于2022年11月18日在中国四川省成都市参加试验。根据入组顺序，按顺序分配入组参与者接受 Sf9 细胞重组疫苗的异源加强剂或同源的第四剂CoronaVac灭活疫苗（阳性对照疫苗，由北京科兴研究开发有限公司开发，并已被证明在中国境内外的COVID-19大流行中具有安全性和有效性），接种后监测相关不良反应，并在基线（加强疫苗接种前）和加强疫苗接种后第7、14和28天收集所有参与者的血样。然后对这些样品进行处理以分离 PBMC 和血清进行免疫原性测定。本研究的主要安全性终点被确定为加强注射后7天内发生的不良事件，次要终点被确定为加强疫苗接种后28天内不良事件的发生率和加强疫苗接种后长达6个月的严重不良事件（SAE）的发生率。免疫原性的主要终点包括加强注射后第7、14和28天对受体结合区（Receptor binding domain，RBD）的特异性结合抗体反应和针对SARS-CoV-2假病毒的中和抗体的几何平均滴度（Geometricmean titre, GMT），次要终点被确定为加强注射后14天针对活 SARS-CoV-2 病毒的中和抗体的GMT。有效性的评估在中国全面解除疫情防控政策后新的 COVID-19大流行期间进行。

图1 研究的设计流程图。a.受试者纳入的流程图；b .异源接种Sf9细胞组和同源接种CoronaVac组免疫接种计划及血样采集示意图。在基线(加强接种前一天)、第7天(加强接种后的第7天)、第14天(加强接种后的第14天)和第28天(加强接种后的第28天)采集血样。

1.安全性：加强针后 Sf9 细胞组的不良事件发生率为20.45%，CoronaVac组为31.71%（p = 0.279），在加强注射后28天内。两组均未报告任何严重不良事件。

免疫原性：在异源接种Sf9细胞疫苗加强针之后，加强针后第28天与SARS-CoV-2原型毒株受体结合域结合抗体的几何平均滴度（GMT）显着高于CoronaVac疫苗加强针诱导的几何平均滴度（100,683.37vs. 9,451.69，p < 0.001）。在异源接种Sf9细胞组中，针对SARS-CoV-2假病毒（原型和各种关注变体 [VOC]）的中和抗体的GMT从基线到接种加强针后第28天增加了22.23-75.93倍，而CoronaVac组仅增加了3.29-10.70倍。同样，与基线水平相比，加强接种Sf9细胞后第14天针对SARS-CoV-2活病毒（原型和各种VOC）的中和抗体增加了68.18-192.67倍，明显高于CoronaVac组（19.67-37.67倍）。在加强接种后第14天，使用Sf9细胞加强针观察到更强烈的Th1细胞免疫应答（per 2 × 105PBMCs：26.66vs. 13.59）。（图2、3）

图2：接种加强疫苗前后针对SARS-CoV-2假病毒不同变体的中和抗体的几何平均滴度。

图3：接种加强疫苗前后针SARS-CoV-2活病毒不同变体的中和抗体的几何平均滴度以及接种加强疫苗后第14天的特异性Th1细胞免疫效应。

有效性：与CoronaVac组相比，Sf9细胞组减轻COVID-19轻症患者发生的效能大约是其两倍（68.18% vs. 36.59%，p = 0.004）

本研究表明：与同源加强针相比，异源加强针（Sf9 细胞）方案不仅耐受性良好，还可以触发更强、更快的抗原特异性免疫反应。总体来说，本研究为异源加强疫苗接种的安全性，免疫原性及保护效力提供了证据。四川大学华西医院李为民教授、陈蕾教授和刘丹教授为本文的共同通讯作者，四川大学华西医院罗汶鑫助理研究员为本文的第一作者。感谢四川大学生物治疗国家重点实验室魏于全教授团队及成都威斯克生物医药有限公司给予的技术支持。本研究获得了国家自然科学基金（92159302）;四川省科学技术基金（2020YFS0572、2022NSFSC0842）;重庆市科委川渝重点研发计划（CSTB2022TIAD-CUX0001）;中央高校基本科研业务费（SCU2022D025）;1.3.5 四川大学华西医院卓越学科项目（ZYGD22009）的经费支持。