微生物限度不合格！神威药业因1批次炒酸枣仁配方颗粒被国家药监局点名

　　国家药品监督管理局于2023年11月9日发布通告，指出神威药业集团有限公司（以下简称“神威药业”）生产的1批次炒酸枣仁配方颗粒不符合规定。据浙江省食品药品检验研究院的检验报告，该批次药品存在微生物限度不合规的问题。

　　在国家药监局的通告中，详细阐述了此次事件的相关情况。经浙江省食品药品检验研究院检验，神威药业生产的1批次炒酸枣仁配方颗粒的微生物限度项目未达到规定标准。

　　对此，国家药监局已要求神威药业和其他相关单位采取风险控制措施。对于不符合规定药品，已要求相关企业和单位暂停销售使用并召回。此外，国家药监局还要求相关省级药品监督管理部门依据《中华人民共和国药品管理法》对相关企业和单位展开调查。对不符合规定的原因进行深入了解，并采取必要的整改措施。

微生物污染危害极大，保障药品安全性至关重要

　　药物微生物污染危害极大，轻则引起不良反应，重则会致死亡。2018年，我国发生的“刺五加注射液事件”是微生物污染所致重大药物安全事件，导致云南省红河州第四人民医院3名患者最后因循环衰竭抢救无效死亡，造成了极其恶劣的社会影响。调查结果为昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染。

　　近年来，因微生物限度不合格召回药品甚至处罚相关企业的事件也偶有发生。

　　2021年6月10日，国家药监局官网发布了关于16批次药品不符合规定的通告。在16批次药品当中因微生物限度检查不合格被召回的就有2批。

　　2020年12月7日，湖北省药监局发布行政处罚信息。湖北纽兰药业有限公司因生产的“葡萄糖酸锌口服溶液”微生物限度项目不符合国家药品标准规定，依据《药品管理法》(主席令第45号)，没收召回不合适药品，处以罚款32884.80元，并没收销售违法产品的违法所得13826.00元。

　　同在2020年，12月9日，吉林省药监局也发布了对吉林一正药业集团有限公司的行政处罚信息。原因是吉林一正药业集团有限公司生产的复方颠茄氢氧化铝片（批号：181132）微生物限度项目不符合规定，被认定为劣药。依据《行政处罚法》和《中华人民共和国药品管理法》相关规定，没收召回不合适药品，并处以329284.00元罚款。

　　《中华人民共和国药品管理法》中规定了可以被认定为劣药的情形：

　　（一）药品成份的含量不符合国家药品标准；

　　（二）被污染的药品；

　　（三）未标明或者更改有效期的药品；

　　（四）未注明或者更改产品批号的药品；

　　（五）超过有效期的药品；

　　（六）擅自添加防腐剂、辅料的药品；

　　（七）其他不符合药品标准的药品。

　　微生物限度检测不合格属于第七种情形，因而被认定为劣药。《中华人民共和国药品管理法》对生产、销售劣药应该承担的法律责任也有明文规定，详情请参照《中华人民共和国药品管理法》。总之，药品微生物限度检测是极其重要的的问题，药品生产过程中务必保障药品的安全性。

《中国药典》中规定了非无菌药品微生物限度标准

　　非无菌药品的微生物限度标准是基于药品的给药途径和对患者健康潜在的危害以及药品的特殊性而制订的。药品生产、贮存、销售过程中的检验，药用原料、辅料、中药提取物及中药饮片的检验，新药标准制订，进口药品标准复核，考察药品质量及仲裁等，除另有规定外，其微生物限度均以本标准为依据。

　　1.制剂通则、品种项下要求无菌的及标示无菌的制剂和原辅料

　　应符合无菌检查法规定。

　　2.用于手术、严重烧伤、严重创伤的局部给药制剂

　　应符合无菌检查法规定。

　　3.非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准见表2。

表2 非无菌化学药品制剂、生物制品制剂、不含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准

注:①化学药品制剂和生物制品制剂若含有未经提取的动植物来源的成分及矿物质，还不得检出沙门菌(10g或10ml)。

　　4.非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准见表3。

表3 非无菌含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准

　　5.非无菌药用原料及辅料的微生物限度标准见表4。

表4 非无菌药用原料及辅料的微生物限度标准

注:*未做统一规定。

　　6.中药提取物及中药饮片的微生物限度标准见表5。

表5 中药提取物及中药饮片的微生物限度标准

注:*未做统一规定。

　　7.有兼用途径的制剂

　　应符合各给药途径的标准。

　　8.除中药饮片外，非无菌药品的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数照“非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法”检查；非无菌药品的控制菌照“非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法”检查。各品种项下规定的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数标准解释如下：

　　10¹cfu：可接受的最大菌数为20；

　　10²cfu：可接受的最大菌数为200；

　　10³cfu：可接受的最大菌数为2000；依此类推。

　　中药饮片的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数及控制菌检查照“中药饮片微生物限度检查法”（通则1108）检查；各品种项下规定的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数标准解释如下：

　　10¹cfu：可接受的最大菌数为50；

　　10²cfu：可接受的最大菌数为500；

　　10³cfu：可接受的最大菌数为5000；

　　10⁴cfu：可接受的最大菌数为50000；依此类推。

　　9.本限度标准所列的控制菌对于控制某些药品的微生物质量可能并不全面，因此，对于原料、辅料及某些特定的制剂，根据原辅料及其制剂的特性和用途、制剂的生产工艺等因素，可能还需检查其他具有潜在危害的微生物。

　　10.除了本限度标准所列的控制菌外，药品中若检出其他可能具有潜在危害性的微生物，应从以下方面进行评估。

　　药品的给药途径：给药途径不同，其危害不同；

　　药品的特性：药品是否促进微生物生长，或者药品是否有足够的抑制微生物生长能力；

　　药品的使用方法；

　　用药人群：用药人群不同，如新生儿、婴幼儿及体弱者，风险可能不同；

　　患者使用免疫抑制剂和甾体类固醇激素等药品的情况；

　　存在疾病、伤残和器官损伤；等等。

　　11.当进行上述相关因素的风险评估时，评估人员应经过微生物学和微生物数据分析等方面的专业知识培训。评估原辅料微生物质量时，应考虑相应制剂的生产工艺、现有的检测技术及原辅料符合该标准的必要性。

　　在本次通告中，国家药监局还在附件当中发布了“不符合规定项目小知识”。附件中称，微生物限度系对非直接进入人体内环境的药物制剂的微生物控制要求，微生物限度分为计数检查和控制菌检查两部分。《中国药典》对此两项方法有详细的规定：

微生物计数法

　　微生物计数法系用于能在有氧条件下生长的嗜温细菌和真菌的计数。各品种项下规定的微生物限度标准解释如下：

　　10¹cfu：可接受的最大菌数为20；

　　10²cfu：可接受的最大菌数为200；

　　10³cfu：可接受的最大菌数为2000，依此类推。

　　若供试品的需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数的检查结果均符合该品种项下的规定，判供试品符合规定；若其中任何一项不符合该品种项下的规定，判供试品不符合规定。

控制菌检查法

　　控制菌检查法系用于在规定的试验条件下，检查供试品中是否存在特定的微生物。对于不同的菌种有着不同的检测方法。详细情况请查看《中国药典》。