抑制铁死亡促进实验性视神经病变视网膜神经节细胞存活

　　视网膜神经节细胞(RGC)死亡是外伤性视神经病变、青光眼和其他导致不可逆性视力丧失的视神经疾病的标志。然而，挽救RGC丢失的治疗策略仍然具有挑战性，RGC丢失的分子机制尚未完全阐明。

　　近日，来自天津医科大学总医院的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Inhibition of ferroptosis promotes retina ganglion cell survival in experimental optic neuropathies”的文章，该研究结果表明，在实验性青光眼和ONC模型中，铁死亡是RGC调节细胞死亡的一种主要形式，并提示靶向线粒体依赖性铁死亡作为视神经病变中RGC损伤的保护策略。

　　在本研究中，研究者使用青光眼和视神经挤压(ONC)的实验模型，强调了铁死亡在RGC死亡中的作用。铁死亡是一种非凋亡性的程序性细胞死亡形式，其特征是铁依赖的致死性过氧化脂质积聚。

　　ONC治疗后大鼠视网膜谷胱甘肽过氧化物酶4(Gpx4)和XC系统半胱氨酸/谷氨酸逆向转运体(Xct)表达显著下调，同时脂质过氧化和铁水平升高。激光捕获显微切割和聚合酶链式反应证实了视网膜神经节细胞中Gpx4表达的降低。

　　透射电子显微镜显示视网膜神经节细胞线粒体形态发生改变，包括膜密度增加和线粒体脊减少。值得注意的是，在ONC和微珠诱导的青光眼小鼠模型中，铁死亡抑制剂铁蛋白-1(Fer-1)显著促进了RGC的存活并保护了视网膜功能。此外，与细胞凋亡抑制剂Z-VAD-FMK相比，Fer-1在挽救ONC视网膜RGC死亡方面显示出更好的效果。

　　从机制上讲，研究者发现Gpx4的下调主要发生在线粒体室，并伴随着线粒体活性氧(ROS)和过氧化脂质的增加。线粒体选择性抗氧化剂MitoTEMPO减轻了ONC后RGC的丢失，提示线粒体ROS和脂质过氧化是铁死亡诱导ONC视网膜RGC死亡的主要机制。值得注意的是，Fer-1有效地阻止了ONC视网膜线粒体过氧化脂质的产生，线粒体5‘-三磷酸(ATP)产生的损害，以及线粒体基因如mt-cytb和MT-ATP6的下调。

　　综上所述，本研究揭示了线粒体依赖的铁死亡介导视神经损伤后RGC死亡的新机制，可能为减少视神经疾病中RGC变性发现新的治疗靶点。