控制血糖对银屑病患者的获益：机制与进展

　　银屑病是一种慢性、复发性、免疫介导的炎症性皮 肤病，亚洲人发病率约为 0.4%[1]。 大量研究已证实除皮 肤表现外，银屑病还与多种代谢性疾病相关，如 2 型糖 尿病、胰岛素抵抗和肥胖症等[2]。 2 型糖尿病和银屑病 之间存在双向关联，即银屑病患者中糖尿病患病率及糖 尿病患者中银屑病患病率均较普通人群高[3-4]。 遗传学 研究也表明，银屑病和糖尿病之间可能存在共同的发病 机制[5]，这为同时治疗这两种疾病提供了依据。近年来， 越来越多的研究报道了多种降糖药物治疗糖尿病、代 谢综合征及肥胖症等疾病同时可改善银屑病的病情， 显示了降糖药物在并发代谢性疾病的银屑病治疗中良 好的应用前景。

　　1 胰高血糖素样肽（Glucagon-like peptide, GLP）-1 类似物

　　GLP-1 是一种多功能肽类激素，能有效刺激胰岛 素分泌，抑制食欲，减轻体重[5]。 临床上多用其类似物，如 利拉鲁肽和艾塞那肽等治疗 2 型糖尿病、肥胖症及胰岛 素抵抗等疾病。

　　1.1GLP-1 类似物治疗并发代谢性疾病的银屑病的 临床数据 在一项并发 2 型糖尿病的银屑病患者的随机对照 试验研究显示，与对照组相比，利拉鲁肽组治疗 12 周 后，患者银屑病面积和严重程度指数（psoriasis area and severity index, PASI）和皮肤病生活质量指数均下降， 差异都有统计学意义[6]。在另一项 7 例并发 2 型糖尿病 的银屑病患者的前瞻性研究中，患者在不给予其他治 疗银屑病药物的前提下， 每晚睡前皮下注射利拉鲁 肽，从 0.6 mg 逐渐增至 1.8 mg，治疗 12 周后 PASI 下 降，组织病理结果显示，治疗后皮损的表皮厚度改善， Munro 微脓肿消失[2]。 亦有文献报道 1 例并发 2 型糖 尿病的银屑病患者，为进一步控制血糖，加用艾塞那 肽治疗 1 个月后，银屑病皮损改善，1 年后停用艾塞那 肽，银屑病皮损迅速复发，加用艾塞那肽后皮损再次 改善[7]。 另一例胰岛素抵抗的银屑病患者，使用阿维 A 治疗 4 个月无效，联合利拉鲁肽治疗后，银屑病皮损 改善[8]。Buysschaert 等[9]发现用 GLP-1 类似物治疗并发 2 型糖尿病的银屑病患者 6~8 周后，PASI 下降， 表皮 厚度改善，但继续治疗，PASI 没有进一步下降。与上述 结果不同，一项 20 例并发肥胖症的银屑病患者的随机 对照试验显示， 单独使用利拉鲁肽治疗 8 周后PASI 下 降程度与安慰剂治疗 8 周后 PASI 下降程度相比，差 异无统计学意义，但利拉鲁肽组治疗后 PASI 下降，与 治疗前比较，差异有统计学意义，而安慰剂组治疗前 后 PASI 差异无统计学意义[10]。

　　1.2GLP-1 类似物治疗并发代谢性疾病的银屑病的机制 肥胖症患者存在脂肪细胞堆积，引起脂联素分泌 减少，炎症信号通路被激活，从而诱导炎症递质高表 达，使机体处于慢性炎症状态[2]，GLP-1 类似物可以通 过减轻患者体重来抑制机体炎症状态，从而改善银屑 病皮损。 但有学者认为银屑病的皮损改善多是在体重 减轻之前发生的，Faurschou 等[11]发现接受胃旁路手术 的肥胖症患者，在体重减轻前，银屑病皮损已经改善， 且发现血浆 GLP-1 水平增加了 20 倍，提示 GLP-1 治 疗银屑病与体重减轻无直接联系。 一项荟萃分析结果 同样显示 GLP-1 类似物治疗可以改善并发 2 型糖尿病的银屑病患者的 PASI，其机制可能独立于体重变化 和血糖控制[12]。 GLP-1 受体广泛表达于肾脏、肺、心脏、下丘脑、 内皮细胞和胰腺细胞等多种细胞和器官中[2]，研究发现 在银屑病患者的角质形成细胞中亦可表达此受体，目 前越来越多研究倾向于 GLP-1 类似物治疗银屑病的 作用机制是其拥有免疫调节作用。 有研究显示银屑病皮 损中 γδT 细胞及其产生的白细胞介素（interleukin, IL） -17 增多，在 GLP-1 类似物治疗后，可减少真皮 γδT细 胞的数量[8]。 此外，已有研究发现恒定自然杀伤 T（invari－ ant natural killer, iNKT）细胞与银屑病的发病机制有 关，银屑病患者的循环 iNKT 细胞数量减少，这些细胞 具有 GLP-1 受体， 能够结合内源性和合成的 GLP-1， 接受 GLP-1 类似物治疗的银屑病患者，PASI 的改善 与循环中 iNKT 细胞的增加有关[8]。 GLP-1 类似物还可 以调节 iNKT 细胞相关的细胞因子的产生[7]，从而改善 皮损。 Yang 等[5]发现 GLP-1 类似物可以通过腺苷酸活 化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）抑制角质形成细胞的增殖和巨噬细胞 的迁移， 并减轻炎症反应， 如减少肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α 和 IL-6 的分泌。 最新研究显示 GLP-1 类似物还可通过阻断 IL-23/Th-17 途径减轻银 屑病样小鼠皮损的炎症反应[13]。

　　2 二肽基肽酶-4 抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 in－ hibition, DPP-4i）

　　 DPP-4i 可以抑制内源性 GLP-1 和葡萄糖依赖性 促胰岛素多肽的降解[14-15]，从而在不引起低血糖的情况 下改善高血糖[16]。 目前临床上较为常用的 DPP-4i包括： 西格列汀和替格列汀。

　　2.1 DPP-4i 治疗并发代谢性疾病的银屑病的临床数据 Nishioka 等[14]首先报告 1 例并发 2 型糖尿病的银 屑病患者，口服环孢素和外用糖皮质激素治疗效果不佳， 患者自行停药，后为进一步控制血糖，加用西格列汀每日 50 mg，治疗 3 个月后银屑病皮损消失。 另 1 例并发关节 症状的银屑病患者，因并发恶性肿瘤，无法使用生物制 剂，在口服阿维 A 及甲氨蝶呤治疗失败后，使用泼尼松 龙和柳氮磺胺吡啶控制关节症状，但皮损依然严重，加用 西格列汀（100 mg，每日 1 次）治疗 8 周后，皮损好转[17]。 同样有文献报道了 2 例并发 2 型糖尿病银屑病患者， 使用替格列汀治疗后，银屑病皮损均改善[15]。 一项西格 列汀联合窄谱中波紫外线治疗银屑病的随机对照试验 研究显示，与单纯应用窄谱中波紫外线光疗相比，联合 西格列汀治疗 24 周后，银屑病患者的 PASI 下降，差异 有统计学意义[18]。 一项大规模回顾性研究发现，使用DPP4i 可以降低糖尿病患者患自身免疫性疾病的风险，但 此研究未单独列出银屑病的患病风险[19]。 与之相反的是， 另一项回顾性研究却认为接受 DPP-4i 治疗的糖尿病 患者， 包括银屑病在内的自身免疫性疾病的发病风险 升高，但此研究样本量较小[20]。因此，DDP-4i 与自身免 疫性疾病的关系有待进一步研究。 2.2 DPP-4i 治疗并发代谢性疾病的银屑病的机制 DPP-4 是一种分布广泛、在免疫应答中具有协同刺 激功能的跨膜糖蛋白，又称 CD26，在淋巴细胞、自然杀 伤细胞和单核细胞等多种免疫细胞中均有表达[14-15]。 DPP-4 被认为是 T 细胞激活的标志，DPP-4i 可抑制 T 细胞和单核细胞等免疫细胞的激活，从而抑制细胞因 子的产生和 T 细胞增殖来发挥治疗银屑病的作用[19]。 有报道使用西格列汀治疗后，可降低 2 型糖尿病患者 血清炎症标志物，如 C 反应蛋白、IL-6、IL-18 及 TNF-α 的表达[21]。 此外，银屑病皮损的表皮和真皮中有 DPP-4 阳性的 T 细胞存在，且与其他 T 细胞，如辅助性 T 细 胞（T helper cells, Th）1、Th2 和调节性 T 细胞相比， Th17 细胞表达较高水平的 DPP-4。 与健康人相比，银 屑病皮损中不仅在免疫细胞中，而且在角质形成细胞 和成纤维细胞中都表达较高水平的 DPP-4[15]，亦有研 究显示 DPP-4i 在体外可以抑制角质形成细胞的增 殖，在体内可促进部分角质形成细胞的分化[16]，这些结 果提示 DPP-4 可能参与了银屑病的发病过程， 因此 DPP-4 可能是银屑病治疗的潜在作用靶点。 作为降糖药，DPP-4i 可增加内源性 GLP-1 的水 平[17]，因此也可以同 GLP-1 类似物一样发挥治疗银屑 病的作用。

　　3 双胍类（biguanides） 

　　双胍类药物主要通过抑制肝脏葡萄糖的产生和通 过 AMPK 依赖机制提高胰岛素敏感性来降低血糖[3]， 临床中应用最广泛的二甲双胍是治疗 2 型糖尿病的 一线用药。

　　3.1 二甲双胍治疗并发代谢性疾病的银屑病的临床数据 目前多项研究显示二甲双胍可以降低银屑病患 者 PASI，我们先前进行一项涉及并发代谢综合症的银 屑病患者的随机对照研究，对照组给予外用卡泊三醇、卤 米松乳膏，口服阿维 A 治疗，治疗组联合二甲双胍（500 mg， 每日 2 次），结果显示与对照组相比，治疗组 PASI 下 降，差异有统计学意义[22]。 另一项随机对照研究同样证明， 与单独外用煤焦油制剂相比，联合二甲双胍（1000 mg， 每日 1 次） 治疗并发代谢综合征的银屑病后，PASI 下 降超过 75%的患者比例提高[23]。 与单独使用甲氨蝶呤 相比，联合二甲双胍治疗后，可改善银屑病患者的生 活质量[24]。回顾性研究显示，给予并发糖尿病的银屑病 患者二甲双胍治疗是安全的[25]。此外，一项大规模的队 列研究发现, 长期服用二甲双胍的糖尿病患者发生银 屑病风险降低[26]。但应引起注意的是，有文献报道过二 甲双胍引起银屑病样皮损的病例[27]。

　　3.2 二甲双胍治疗并发代谢性疾病的银屑病的机制 二甲双胍作为 AMPK 信号通路的有效激活剂，目前的研究揭示了其可通过 AMPK 依赖途径来抑制核 因子（nuclear factor kappa B, NF-κB）信号通路以及通 过 AMPK 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian tar－ get of rapamycin, mTOR）通路来抑制炎症反应和角质 形成细胞的增殖进而发挥治疗银屑病的作用[28]。 我们 先前研究也证实了二甲双胍可能通过调控 mTOR和 NFκB 信号通路抑制角质形成细胞增殖，促进角质形成细 胞分化及抑制炎症因子 TNF-α、IL-6、IL-8 和 IL-1β的 分泌[29]。 Liu 等[28]同样发现二甲双胍可通过抑制 mTOR 信号转导途径抑制炎症反应，诱导角质形成细胞凋亡。 Rehab 等[30]研究也显示二甲双胍可以通过 AMPK 阻断 NF-κB 的活化，减少 IL-6 释放，从而减轻炎症。 有研究发现二甲双胍可以抑制由 TNF-α 和 IL17A 诱导的 IL-1β 分泌，以及可以通过 AMPK 和沉默 信息调节因子 1 的激活下调正常人表皮角质形成细胞 中半胱天冬酶-1 的表达，进而抑制核苷酸结合寡聚结 构域样受体蛋白 3 炎症小体活化和 IL-1β 分泌[31]，而核 苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白 3 炎症小体调控的 IL-1β-IL-1R 信号通路在银屑病的发病机制中发挥关 键作用[32]。 此外，动物实验证明二甲双胍治疗可以改善 咪喹莫特诱导的银屑病皮损处的表皮厚度，减轻皮损中 炎症因子（如 IL-17）的浸润[31]。

　　4 噻唑烷二酮类化合物（thiazolidinediones, TZDs）

　　 TZDs 是核过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxi－ some proliferator-activated receptor, PPAR）-γ 的特异 性配体，PPAR-γ 是一种配体激活的核转录因子，调节 涉及葡萄糖稳态、脂质代谢和炎症过程等生理功能的基 因表达[33]。TZDs 可以通过 PPAR-γ 提高胰岛素敏感性， 从而降低血糖，临床中较常使用罗格列酮和吡格列酮。

　　4.1 TZDs 治疗并发代谢性疾病的银屑病的临床数据 早在 1998 年，文献报道了 3 例并发 2 型糖尿病的 银屑病患者使用曲格列酮治疗后，银屑病皮损改善[34]， 但之后因曲格列酮潜在的严重肝毒性，临床已停止使用。 Singh 和 Bhansali[23]发现对并发代谢紊乱的银屑病患者 加用吡格列酮（30 mg，每日 1 次）治疗 12 周，可改善 PASI。 使用阿维 A、甲氨蝶呤或紫外线光疗联合吡格列 酮治疗银屑病，均可提高疗效[35-36]。 一项前瞻性研究显示， 银屑病患者采用单独吡格列酮（15 mg，每日 1次）治疗 与单独甲氨蝶呤治疗相比较时，疗效相似，且对并发代 谢综合征的患者而言， 吡格列酮治疗更具有优越性[36]。 另一项荟萃分析亦显示吡格列酮能降低银屑病患者的 PASI，且每日 30 mg 组的疗效优于每日 15 mg 组，同时 未增加不良事件的发生率[37]。 此外，一项病例对照研究 发现，使用 TZDs 的人群银屑病发病率较低。 最新研制 的外用吡格列酮在动物实验中可以降低炎性细胞因子 IL-6、IL-1β 和 TNF-α 的表达，具有抗炎作用[33]，展现出 良好的治疗前景。 与此不同的是，一些研究发现与安慰 剂相比，罗格列酮无论系统治疗还是局部治疗银屑病 时，PASI 较基线下降，但差异无统计学意义[1]。

　　4.2 TZDs 治疗并发代谢性疾病的银屑病的机制 PPAR-γ 属于核激素受体家族，部分治疗银屑病的药 物，如糖皮质激素、卡泊三醇和阿维 A，也通过这些受 体发挥作用，这可能是 TZDs 发挥治疗银屑病作用的机 制[35]。 PPAR-γ 表达于包括表皮角质形成细胞在内的 多种细胞中，具有抑制表皮生长、调节角质形成细胞 终末分化和减轻皮肤炎症反应等作用[1]。TZDs 已被证实 在体外可以通过激活 PPAR-γ 抑制银屑病患者的角 质形成细胞增殖[35]。动物实验也显示 TZDs 在体内可诱 导小鼠角质形成细胞分化，抑制角质形成细胞增殖[38]。 此外，PPAR-γ 配体的抗炎作用使其具有治疗自 身免疫性疾病的潜力。 单核细胞和 CD4+ T 淋巴细胞中 PPAR-γ 的表达增高，提示 PPAR-γ 配体在治疗自身免 疫性疾病中的重要性，已有研究发现 TZDs 可减少CD4+ T 细胞数量[30]。 PPAR-γ 配体还通过抑制巨噬细胞凋亡， 降低炎症细胞因子（如 IL-6、TNF-α、IL-1a、IL-10 和IL12）来发挥抗炎作用[33，38]，例如 PPAR-γ 活化后可抑制 IL-12 的分泌，从而影响 Th1 的形成[38]。除此之外，PPARγ 还是 Th17 分化的负调控因子。

　　综上所述，目前临床证据表明几种降糖药物无论 是单独使用还是联合应用，均可有助于改善并发代谢性 疾病的银屑病患者皮损。 虽然降糖药物无法替代生物制 剂及传统药物在银屑病治疗中的作用，但其耐受性好，没 有免疫抑制作用，且治疗费用相对较低，因此可以对 并发代谢性疾病的银屑病患者皮损的改善提供良好 的辅助作用，为临床医生治疗并发代谢性疾病的银屑病 提供了新的思路。但部分临床证据基于个案报道，部分 药物的治疗机制尚不完全明确，因此仍需要更大规模的 临床及机制研究。