新冠肺炎患者器官损伤背后分子层面的“面纱”逐步揭开

  科学家针对新冠病毒及致病机理的研究在持续深入，关于新冠肺炎患者器官损伤背后分子层面的“面纱”也在逐渐揭开。

北京时间1月9日，顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了由西湖大学生命科学学院和华中科技大学同济医学院附属协和医院的研究人员共同完成的一项研究，题为“Multi-organ Proteomic Landscape of COVID-19 Autopsies”。 研究报告了2020年初因新冠肺炎去世的患者体内多器官组织样本中蛋白质分子病理全景图，有助于较深入认识新冠致死机理，及对患者进行精准的干预治疗。

这是在全球范围内第一次从蛋白质分子水平上，对新冠病毒感染人体后多个关键器官做出的响应进行了详细和系统的分析，为临床工作者和研究人员制定治疗方案、开发新的药物及治疗方法提供了线索和依据。

西湖大学郭天南特聘研究员、武汉协和医院胡豫教授、夏家红教授和西湖大学朱怡副研究员为该论文的共同通讯作者。武汉协和医院聂秀教授、郭天南课题组博士生钱鎏佳和孙瑞、协和医院黄博和董小川、郭天南课题组科研助理肖琦，以及西湖欧米（杭州）生物科技有限公司的张秋实为共同第一作者。

郭天南实验室称，这项研究相当于研究团队将医生在显微镜下看到的人体感染新冠后细胞组织的改变放大了数万倍，达到蛋白质分子层面，“看”清楚是哪些分子的改变导致人体器官的病变和衰竭。

论文显示，研究团队收集了19例COVID-19去世患者的肺、脾、肝、心脏、肾脏、甲状腺和睾丸等7种器官共144份组织样本。这19例COVID-19患者全部死新冠肺炎或呼吸衰竭，其中7例并发晚期多器官功能障碍综合征(MODS)。同时，他们还收集了来自56例非COVID-19患者的74份对照组织样本。

通过镜下的病理学检查，研究团队发现患者的肺部出现弥漫性肺泡损伤、肺纤维化、中性粒细胞浸润及血栓形成等病理改变，脾脏白髓萎缩，肝脏发生脂肪化生和部分病例出现梗死，心脏发生心肌水肿及间质淋巴细胞浸润现象，肾脏发现急性肾小管损伤。

基于高压循环技术（PCT）及TMT标记结合鸟枪法蛋白质组技术的质谱数据采样以及组学数据分析，研究团队共鉴定了11394个人源蛋白质分子，绘制出新冠危重症死亡患者的多器官蛋白分子全景图。与非新冠患者的对照组织样本比较后发现，去世患者样本组的5336个蛋白质发生了改变。

其中，在上述7种器官组织中，研究团队在脾脏红髓里未鉴定到明显改变的蛋白，而肝脏里改变的蛋白数量最多(N=1970)。研究团队认为，这意味着新冠肺炎致死患者中肝脏受到的损伤可能比较大。

值得一提的是，在新冠病毒入侵人体的过程中，病毒受体血管紧张素转化酶2（ACE2蛋白，人体内调解血压的一个蛋白）是与入侵“钥匙”刺突蛋白结合的受体。研究团队这项分子研究发现，ACE2蛋白的数量在新冠患者各类器官中与非新冠病人并无显著差别。但另一个蛋白，即帮助病毒进入细胞相关的组织蛋白酶L（CTSL），在新冠患者肺部却明显增多。

研究认为，这提示ACE2的表达水平并没有在新冠致死患者中出现改变，仅仅是新冠病毒进入人体的一个通道，CTSL却可能是阻断病毒入侵的潜在治疗靶点。

研究团队进一步对多种器官的生理功能、病理形态与蛋白质组学进行系统比较研究，发现了多个肺部蛋白出现改变，包括与病毒增殖相关、参与肺纤维化病理过程及降解病毒限制因子的蛋白。蛋白组学同时显示，肺部和脾脏表现出以免疫检查点蛋白的上调及T细胞富集蛋白的下调为分子特征的适应性免疫反应抑制，且脾脏的T，B等淋巴细胞减少也印证了该分子特征。

另外，虽然从临床病理学来看只有肺部发生了实质性的纤维化病变，但蛋白组学结果却显示，肝脏、肾脏等器官也有组织纤维化的先兆。这提示对已恢复健康的危重症新冠病人而言，需要对“多器官纤维化”这一可能出现的后遗症进行预防和采取提前干预。

值得一提的是，在此次大流行中，男性感染及死亡率更高、新冠病毒损伤男性生殖功能等研究观点此前也颇受关注。郭天南等人此次也找到了在新冠患者的睾丸组织中发生明显改变的10个蛋白，它们的功能与胆固醇合成抑制、精子活性降低和Leydig细胞特异标记物减少紧密相关。其中Leydig细胞与男性雄性激素合成及分泌紧密相关，提示男性新冠患者的生育能力可能受到影响。

研究团队同时提醒研究局限性，这些研究是基于新冠死亡患者的组织样本，然而在轻症及重症患者中是否会出现同样变化，以及这样的变化是否可逆，还需要进一步研究。