新冠肺炎疫情致临床试验受阻FDA发布应对指南

　　3月18日，瑞士制药公司Addex Therapeutics宣布，受COVID-19影响已推迟Levodopa用于治疗帕金森氏病患者左旋多巴诱发的运动障碍的注册疗效和安全性研究（Study 301）启动。由于预期的试验参与者属于与COVID-19相关的严重疾病和死亡的最高风险人群，因此Addex决定推迟临床研究。

　　本周以来，包括Provention Bio、Addex、Arrowhead Pharmaceuticals和Iveric Bio在内，已至少有四家生物技术公司公开披露暂缓临床试验，还可能有更多临床工作受阻。

　　为此，美国FDA在18日发布了针对在COVID-19大流行期间针对行业、研究人员和机构审查委员会进行临床试验的的指南。

　　FDA表示，认识到COVID-19大流行可能会影响医疗产品（包括药物、器械和生物产品）的临床试验，挑战可能来自隔离区、临床试验站点关闭、旅行限制、研究产品的供应链中断、研究人员或试验对象感染新冠病毒进而引起COVID -19等。因此，FDA需要修改规程。

　　尽管COVID-19对试验的影响会因许多因素而异，包括所研究疾病的性质、试验设计以及研究在哪个地区进行等，但FDA概述了考虑因素，如临床试验发起人、替代的评估方法、对暂停试验参与者提供额外安全监控，以帮助试验申办者确保药物的安全性和试验参与者的安全，遵守良好的临床实践，并最大程度地降低试验完整性的风险。

　　FDA指南根据临床试验所处状态提出了以下应对意见：

　　（A）正在进行的试验的注意事项

　　确保参与者的安全至关重要。申办者应考虑每种情况，重点关注对试验参与者安全性的潜在影响，并相应地修改研究行为。在所有情况下，都要让参与者了解可能影响他们的研究和监测计划的变化。

　　研究申办者可在与临床研究者和机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）协商后，确定继续或终止试验，以最好地保护参与者的安全和权利。决定将取决于具体情况，包括研究产品的性质，进行适当安全监控的能力，研究产品供应链的影响以及疾病的性质。

　　由于参与者可能无法前往研究地点进行指定的随访，因此申办者应评估是否可以采用其他替代方法进行安全评估，如电话联系、虚拟探访、替代评估地点（包括当地实验室或影像中心）；或确定是否有必要现场拜访；或考虑改变后的监测方法，均以确保试验参与者的安全为前提。

　　不再有机会使用研究产品或研究地点的参与者可能需要进行额外的安全监控，如退出后有效的研究治疗。

　　需要采用新流程或修改现有流程，应考虑推迟正在进行试验的某些评估是否合适，是否停止正在进行的患者招募，甚至让参与者退出。

　　正在进行临床试验的医疗保健系统可能强制执行COVID-19筛查程序，在临床研究就诊期间进行，无需报告该变化，除非申办者纳入了收集这部分的数据作为新研究目标的一部分。

　　在IRB / IEC（或FDA）进行审核和批准前，通常不会实施协议更改。如果预计由于COVID-19而导致协议的紧急更改，则鼓励申办者和研究人员尽早与IRB / IEC对接。如计划更改可最大程度减少即时危害、保护参与者健康，则可在无需IRB批准或修订前进行。如果是IND或IDE，必须随后进行报告。因此鼓励申办者和研究者与其IRB合作，前瞻性地定义程序，优先报告可能影响试验参与者安全性的偏差。

　　替代过程的实施应尽可能与方案保持一致，记录采取应急措施的原因、研究行为的改变及持续时间以及参与者如何受到影响。

　　研究访问的遗漏或患者停药可能会导致信息丢失，重要的是在病例报告表中获取特定信息，包括与COVID-19的关系，以解释缺失数据。

　　如果计划在临床站点进行的随访将受到重大影响，则某些研究产品（如通过自我管理分发的产品）可能适合使用替代的安全递送方法。通常医疗机构中使用的其他研究产品，建议咨询FDA审查部门关于替代管理计划的建议。

　　就评估功效终点的方案修改（如使用虚拟评估、评估延误以及另选研究专用标本的收集）建议与审核部门协商。对于未收集功效终点的个别情况，应记录原因。

　　如果研究变更将导致修改数据管理和/或统计分析计划，应考虑与FDA审查部门协商。在锁定数据库前，在统计分析计划中说明如何处理COVID-19相关偏差。

　　如果不再计划进行现场监测访问，应考虑优化使用中央和远程监测计划，保持对临床站点的监督。

　　（B）试验尚未制定适用的政策和程序

　　申办者、研究者和IRB应考虑COVID-19可能导致研究中断时保护参与者和管理研究行为的方法。研究程序变更可涉及知情同意、研究访问、数据收集、研究监测、不良事件报告、研究人员交通限制、隔离措施或COVID-19而导致监测疾病本身发生变化。

　　（C）所有受COVID-19影响的试验

　　申办者应在临床研究报告的适当部分（或在单独的研究特定文件中）描述：

　　由于COVID-19控制措施而在研究中断期间实施的应急措施。

　　通过唯一的主题编号标识符和研究地点列出受COVID-19影响研究中断涉及的所有参与者，并描述个人参与方式的变化。

　　已实施的应急措施的分析和相应讨论，如试验参与者退出研究、使用替代程序等对安全性和功效结果的影响。

　　FDA医学与科学事务副专员医学博士Anand Shah表示：“根据最新发布的指南，FDA正在帮助行业和研究人员应对COVID-19疫情，以及在此情况下评估如何进行关键的临床试验。新指南强调，在任何时候，患者的安全性始终是考虑的重点。我们希望支持这些临床试验的持续进行，并最大程度地降低试验完整性的风险。”