新型CART细胞疗法高效攻击致命性脑瘤

　　在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和哈佛医学院的研究人员发现一种令人兴奋的新型癌症免疫疗法对患有胶质母细胞瘤（一种最常见和最致命的脑癌类型）的患者有疗效。他们构建出的一种新方法可能让免疫疗法再次变得对脑瘤有效，而且这可能有助于利用它治疗其他类型的实体瘤。相关研究结果于2019年7月22日在线发表在Nature Biotechnology期刊上，论文标题为“CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity”。

　　这种称为嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）的免疫疗法涉及收集患者体内具有免疫攻击性的T细胞，并对它们进行基因修饰，使得它们能够识别肿瘤表面上的特定靶标（抗原），然后将它们灌注回相同患者体内。

　　两种CAR-T细胞产品已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病，这两种癌症分别代表着是淋巴系统癌症和血液癌症。

　　论文通讯作者、麻省总医院细胞免疫治疗主任、哈佛医学院医学助理教授Marcela V. Maus博士解释道，常规抗癌药很难治疗诸如胶质母细胞瘤之类的实体瘤，这是因为大多数药物分子都太大而无法穿过血脑屏障，而且免疫疗法在这方面也存在问题。

　　Maus说道，“我们之前制造出治疗胶质母细胞瘤的CAR-T细胞，胶质母细胞瘤面临的挑战之一就是并非所有的肿瘤细胞都能表达T细胞能够靶向的靶标。”

　　它们的靶标是表皮生长因子受体变体III（EGFRvIII），这是一种突变的致癌蛋白，存在于许多但并非所有胶质母细胞瘤的表面。

　　因此，为了提高CAR-T细胞的疗效，他们决定靶向第二种抗原，即天然存在的EGFR，或者说“野生型”EGFR。但是鉴于EGFR存在于体内许多细胞中，因此靶向这种蛋白的药物可引起严重的副作用。为了克服这种毒性问题，Maus及其同事们构建出一种可被递送到大脑底部的脑脊液中的CAR-T细胞。当进入大脑中时，这种CAR-T细胞随后分泌第二种类型的免疫治疗分子，称为双特异性T细胞衔接蛋白（bi-specific T-cell engager, BiTE）。BiTE是将细胞杀伤性的T细胞引导至特定靶标的抗体，这有点类似于所谓的“智能炸弹”上的自动引导装置。

　　虽然BiTE比抗体类药物小，但是如果进行静脉注射的话，那么BiTE仍然太大而无法穿过血脑屏障，因此他们构建出的分泌BiTE 的CAR-T构建体“能够通过靶向第二种抗原产生局部肿瘤效应，这是一种克服这种肿瘤异质性并且能够一次性靶向两种物质的方法。但是，鉴于它是在血脑屏障的另一侧少量产生的，它不会对其他器官造成毒性”。

　　当在人胶质母细胞瘤模型中进行测试时，他们发现这些经过基因改进的分泌BiTE的CAR-T细胞消除了大约80％的肿瘤。

　　论文第一作者、麻省总医院神经外科研究员Bryan D. Choi博士说道，这种技术有望治疗其他的实体瘤。

　　这些研究人员表示，他们将这项研究带入人体临床试验所面临的最大障碍仍然是财政支持。