新见解！阿尔茨海默病发生时大脑如何变化

　　绝大多数人都听说过阿尔茨海默病，这是一种最常见的老年痴呆症。这种疾病至今无法治愈，而且治疗手段很少，效果甚微。尽管医生和研究人员们已经尽力，但是他们仍然不清楚导致这种疾病的大脑变化的顺序。

　　我们的新研究对常规阿尔茨海默病形成的观点形成了挑战，从一个新的临床角度提出了减轻这种疾病的方法。

　　如此常见，却仍无法治愈

　　阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，其特征是逐渐丧失认知能力，即学习、远近记忆和计划的能力。全世界有超过3500万人被诊断患有阿尔茨海默病，由于人口老龄化，这个数字还在持续增加。

　　不幸的是，我们没有办法治愈这种疾病，目前的治疗方法效果有效，只能很低程度地减轻症状。因此，理解阿尔茨海默病如何形成及其隐藏的过程，对于有效治疗这种疾病非常重要。

　　蛋白质改变引起脑细胞死亡

　　在阿尔茨海默病患者死亡之后，研究人员在他们的大脑中发现两种异常结构：即老年斑和神经元纤维缠结。老年斑主要组成物质是β-淀粉样蛋白（Aβ），而神经元纤维缠结主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白。

　　Tau是一种正常情况下存在于脑细胞（神经元）中的蛋白质。然而，阿尔茨海默病患者大脑缠结中的tau蛋白与正常大脑中的并不相同。

　　大脑缠结中的tau蛋白有一种独特的结构，被称为磷酸化，因为它携带额外的磷酸盐分子附着在蛋白质骨架上。这改变了蛋白质在神经元中的行为方式。

　　现行的观点是，磷酸基形成了磷酸化的tau蛋白质，从而促进了这种疾病的形成。

　　我们最新的研究挑战了这一观点。（该研究已于近日发表在《Science》上）

　　光学显微镜下银染色的大脑组织。一个斑块（中上方）和一个金字塔形的带有缠结的神经元（左下）。这两种病变在阿尔茨海默病中非常典型。

　　阿尔茨海默病的意外保护

　　我们最近发现了一个新的令人惊讶的线索，关于tau和磷酸盐在阿尔茨海默病中的角色。

　　第一条证据来自于基因。我们意外地发现一种基因能够保护小鼠不患阿尔茨海默病。我们还发现，由这种基因形成的蛋白含量随着阿尔茨海默病的发生会逐渐减少。

　　结合使用培养的小鼠神经元的实验，我们仔细研究了这种基因如何工作。我们发现，这个基因影响磷酸基附着于tau蛋白质的方式。通过建立一种特殊的tau磷酸化模型，这个基因发挥它的保护作用。

　　我们还发现，当给小鼠这种附着磷酸基的特殊模式时，它们会受到保护而不会患上阿尔茨海默病。

　　这项研究改变了我们对阿尔茨海默病中分子事件的想法。

　　我们发现了一种特殊的tau磷酸化模式可以阻止这种疾病模型小鼠的神经元死亡。换言之，大脑中能够形成一种具有保护大脑不患阿尔茨海默病的作用的磷酸化tau。这挑战了研究人员的常规认知，即tau磷酸化只会引起毒性效应，在阿尔茨海默病的发生中是“罪恶的”。

　　治疗和预防的新靶点

　　这项发现对于阿尔茨海默病的预防和治疗都有所启示。

　　当我们增加保护性作用tau的含量，类似痴呆的记忆变化在易患阿尔茨海默病的小鼠身上会大大被阻止。接下来的问题是，这种特殊的tau蛋白质变化是否在这种疾病的晚期也会起到保护作用。

　　未来的探索也许能开发出新的治疗方法，在阿尔茨海默病的晚期提高这种与形成保护性tau蛋白相关的基因的活性。这很重要，因为很多患者在被诊断患有痴呆症的时候，已经出现了严重的记忆和神经衰退。

　　我们认为有两种方法增加保护性的tau蛋白。其中一种使用媒介投递基因，另一种是开发可以增加这种基因形成的药物。我们的团队计划对两种策略同时进行研究。

　　由于存在很多种可能的tau蛋白变化，对这些不同变种功能的分析是一个非常冗繁的任务。然而，这也可能揭示出其他与痴呆有关的见解，并带领我们找到急需的新治疗策略。