武田皮下注射剂型Entyvio治疗CD的III期临床获得成功

　　武田（Takeda）近日在奥地利维也纳举行的2020年欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）年度会议上公布了评估皮下注射（SC）剂型Entyvio（vedolizumab）治疗克罗恩病（CD）的III期VISIBLE 2临床试验的结果。

　　这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在中度至重度活动性CD成人患者中开展，评估了Entyvio SC用于维持治疗的疗效和安全性。该研究共入组了644例患者，所有患者在入组研究前对皮质类固醇、免疫调节剂或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂反应不足、或不再反应、或不耐受。研究中，所有患者在第0周和第2周接受2次开放标签Entyvio 300mg静脉注射（IV）诱导治疗，在第6周病情达到临床反应的患者（n=410）随机进入2个组，分别接受Entyvio 108mg皮下注射（SC）或安慰剂皮下注射，从第6周至第50周期间每2周治疗一次。

　　该研究中，临床反应定义为克罗恩病活动指数（CDAI）评分较基线（第0周）下降≥70分。主要终点为临床缓解，定义为第52周CDAI评分≤150分。次要终点包括：（1）增强的临床反应，定义为CDAI评分较基线（第0周）下降≥100分；（2）无皮质类固醇缓解，定义为基线时口服皮质类固醇的患者，停止口服皮质类固醇并且在第52周处于临床缓解（CDAI评分≤150分）；（3）在第52周处于临床缓解（CDAI评分≤150分）的抗TNFα初治患者比例。

　　结果显示，该研究达到了主要终点：在第52周，与安慰剂组相比，Entyvio SC治疗组有显著更高比例的患者达到临床缓解（48.0%[n=132/275] vs 34.4%[n=46/134]，p=0.008）。次要终点结果显示：在第52周，与安慰剂组相比，Entyvio SC治疗组增强的临床反应率更高（52.0%[n=143/275] vs 44.8%[n=60/134]）。由于各治疗组之间的差异没有统计学意义，因此未对剩余的次要终点进行统计学检验。在基线接受皮质类固醇治疗的患者中，Entyvio SC治疗组无皮质类固醇临床缓解率为45.3%（n=43/95）、安慰剂组为18.2%（n=8/44）。该研究入组了先前未接受过抗TNFα疗法治疗（初治）和先前已接受过抗TNFα疗法治疗（经治）的患者。在抗TNFα初治患者中，Entyvio SC治疗组和安慰剂组在第52周的临床缓解率分别为48.6%（n=52/107）、42.9%（n=27/63）。

　　该研究中，Entyvio SC的安全性结果与Entyvio IV治疗CD患者已知的安全性结果一致。2个治疗组，严重感染、二线治疗、肝损伤发生在≤5%的患者中。Entyvio SC组有2.5%的患者检出抗vedolizumab抗体，其中大约一半为中和抗体。Entyvio SC治疗组不到3%的患者报告注射部位反应。

　　KU Leuven慢性病与代谢系主任兼ECCO荣誉会员Séverine Vermeire医学博士表示：“VISIBLE 2研究表明，在首次对静脉注射Entyvio诱导治疗获得临床反应后，Entyvio SC可帮助中度至重度克罗恩病患者在第52周达到临床缓解。这些结果表明，肠道选择性Entyvio SC制剂可以为那些可能更喜欢在医院外自行给药的患者提供一种新的治疗方式。”

　　加州大学炎症性肠病中心主任William Sandborn博士表示：“这些数据表明，Entyvio皮下制剂似乎与静脉制剂具有相似的安全性。如果获得批准，皮下制剂Entyvio，与静脉制剂一起，可以为患者提供更多的治疗选择，有助于满足他们的个人需求和偏好。”

　　Entyvio是一种肠道选择性生物制剂，其活性药物成分为vedolizumab，这是一种人源化单克隆抗体，可特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环（circulating）白细胞，这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。通过抑制α4β7整合素，vedolizumab可能限制某些白细胞浸润肠道组织的能力。

　　Entyvio静脉制剂（IV）于2014年5月获美国和欧盟批准上市，该制剂产品已获全球60多个国家批准，用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）成人患者的治疗。

　　目前，武田正在开发Entyvio皮下制剂（SC），该制剂包括预充式注射器和预充式注射笔，已提交给全球多个主要监管机构进行监管审查。如果获批，Entyvio将成为唯一一种针对UC和CD可同时提供静脉制剂（IV）和皮下制剂（SC）产品的维持疗法。

　　值得一提的是，2019年12月，美国FDA针对Entyvio SC的生物制品许可申请（BLA）发布了一封完整回应函（CRL），拒绝批准该制剂。不过，在CRL中，FDA提出的问题与支持BLA的关键临床试验VISIBLE-1研究的数据和结论无关。武田坚信，Entyvio SC制剂将为中重度UC患者带来潜在的益处。该公司仍然致力于与FDA合作，通过这一重要的给药途径满足患者中存在的需求，根据患者的治疗偏好和生活方式增强患者体验。