浙江大学仓勇教授PNAS发表癌症新文章

　　来自浙江大学、Agios制药公司和加拿大Margaret癌症中心等机构的研究人员证实，ALDH2(E487K)突变促进了蛋白质周转，推动了小鼠肝癌形成。这项研究发布在7月6日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

　　浙江大学的仓勇（Yong Cang）教授，Agios制药公司的Shengfang Jin博士，及加拿大Margaret癌症中心的Tak W. Mak教授是这篇论文的共同通讯作者。仓勇教授的主要研究方向为蛋白质泛素修饰的调控机制及其在疾病生成和治疗中的作用。

　　线粒体乙醛脱氢酶2(aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)在酒精解毒中发挥至关重要的作用（延伸阅读：Science子刊：超过5亿人携带的常见突变 ）。它是酒精代谢主要氧化信号通路中的第二种酶，负责清除酒精代谢有毒中间产物乙醛（ACE）。全球有500多万人（其中主要是在东亚）存在ALDN2基因G-to-A点突变。这一突变导致了人类ALDH2蛋白第487位残基（E487k）由谷氨酸置换为赖氨酸，被称作为ALDH2*2。ALDH2*2代谢ACE的能力显著降低。携带无活性ALDH2*2变体的人们在饮酒后会显现特征性的脸红反应，且他们罹患胃肠道癌症的风险增高。

　　ALDH2在人类和小鼠中高度保守，目前研究者们已开发出了几种ALDH2活性改变的小鼠模型。与人类ALDH2*2多态性最接近的模型是Aldh2基因敲除（KO）小鼠，其不表达蛋白或显示酶活性。尽管Aldh2 KO小鼠可被利用来调查完全缺失ALDH2活性造成的影响，但它们无法真实地重现人类生理和病理状态下ALDH2*2的结构和生化特性。

　　为了更好地了解ALDH2(E487K)突变与人类疾病之间的关联，作者们构建出了一种ALDH2*2基因敲入（KI）小鼠。他们观察到在遭遇急性或慢性酒精挑战后，这些突变体中肝细胞清除ACE的能力受损。ALDH2(E487K)突变通过对蛋白质稳定性发挥负显性作用降低了全肝脏ALDH2水平。他们还揭示出了ALDH2一个惊人的作用：即通过维持肝脏中基因组稳定性充当了肿瘤抑制子，这一常见的人类ALDH2变异代表了一种显著的肝癌形成风险因子。

　　这一研究表明，ALDH2*2等位基因-酒精互作有可能是比以往认为的要更大的一个公众健康危害因子。