激活这个受体，减肥不再难！

　　暴露于环境寒冷会刺激棕色脂肪组织（BAT）中脂质和碳水化合物的热分解代谢。这种生理反应改善了代谢稳态并且受到 G 蛋白偶联受体（GPCR）的强烈影响。产热脂肪细胞具有治疗上有吸引力的能量消耗能力，这是典型的冷诱导 β-肾上腺素能 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的配体依赖性激活。

　　2021年5月27日，丹麦哥本哈根大学Zachary Gerhart-Hines在Cell在线发表题为“Lipolysis drives expression of the constitutively active receptor GPR3 to induce adipose thermogenesis”的研究论文，该研究通过组成型活性受体 GPR3 揭示了 GPCR 介导的脂肪产热的另一种范式。

　　该研究表明 GPR3 的 N 末端赋予内在信号活性，导致连续的 Gs 偶联和 cAMP 生产，而无需外源配体。因此，仅增加产热脂肪细胞中 Gpr3 的表达就足以驱动小鼠的能量消耗和抵抗代谢疾病。Gpr3 转录受到脂解信号的冷刺激，而膳食脂肪会增强 GPR3 依赖性产热作用，从而放大对热量过剩的反应。此外，该研究发现 GPR3 是人类棕色脂肪细胞必不可少的、非肾上腺素能调节剂。总之，该研究结果揭示了GPCR 控制和产热激活的非规范机制，通过脂解诱导的组成型活性 GPR3 表达。

　　暴露于环境寒冷会刺激棕色脂肪组织（BAT）中脂质和碳水化合物的热分解代谢。这种生理反应改善了代谢稳态并且受到 G 蛋白偶联受体（GPCR）的强烈影响。GPCR 是具有七个跨膜结构域的细胞表面受体，可通过 G 蛋白、Gα、Gβ 和 Gγ 的异源三聚体复合物转导信号。在 GPCR 激活的传统模型中，配体结合触发受体的构象变化，导致“无活性”Gα 蛋白将结合的 GDP 交换为 GTP。新的 GTP 结合的 Gα 蛋白从异源三聚体复合物中释放出来并传递下游信号。

　　在四种主要 Gα 亚型（Gs、Gi、Gq 和 G12/13）中，BAT 激活主要归因于 Gs 偶联家族，其通过增加的环 AMP (cAMP) 发出信号。此类以 β-肾上腺素能受体（ADRB1、ADRB2 和 ADRB3）为例，它们代表了交感神经、配体介导的产热控制的典型手段。β-肾上腺素能有效地刺激小鼠和人类的脂肪能量消耗。其他几种 Gs 偶联受体已被证明可以激活脂肪产热，包括促胰液素受体、胰高血糖素受体、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、促肾上腺皮质激素和腺苷。

　　褐色脂肪细胞中Gs偶联的cAMP产生触发了一系列下游的热事件。代谢底物被消耗以促进线粒体futile循环和解偶联蛋白 1（UCP1）依赖的呼吸作用， 最终将化学能转化为热能。Gs 信号还重新连接转录网络以支持增加的分解代谢需求并刺激皮下脂肪库中具有产热能力的米色脂肪细胞的募集。总之，Gs 耦合信号协调了脂肪产热的急性和适应性阶段。

　　交感神经刺激和靶向 β-肾上腺素能受体的药理学模拟强调了 Gs 诱导的脂肪产热对抗代谢疾病的潜力。然而，与使用拟交感神经药物相关的心血管风险可能排除 β-肾上腺素能激活作为一种独立的临床方式。因此，揭示促成产热程序的 Gs 偶联受体的额外调节事件对于开发新的治疗策略至关重要。大多数焦点都集中在 GPCR 的规范控制点上，这是引发所有下游级联反应的配体结合事件。很少有人探索和了解受体信号传导受 GPCR 自身急性转录控制影响的程度。

　　在这里着手探索一种潜在的调节范式，即脂肪细胞在冷暴露期间急性和动态地调节 GPCR 基因的表达以影响产热轨迹。该研究发现非常规脂肪分解信号直接刺激 G 蛋白偶联受体 3 (Gpr3) 的转录。进一步表明，GPR3 的 N 末端赋予了通过 Gs 偶联有效发出信号而无需外源配体的先天能力。因此，增加 Gpr3 表达完全足以协调 cAMP 驱动的脂肪产热。这些发现代表了一种 GPCR 控制模式，其中具有内在活性的受体的转录诱导类似于常规 GPCR 的配体结合激活。