癌症免疫疗法后起之秀——γδT细胞

　　荷兰生物技术初创公司Lava Therapeutics以1.005亿美元的首次公开募股（IPO）在纳斯达克上市，此次IPO的收益将用于推动该公司双特异性抗体管线的开发，这种药物旨在通过招募一种罕见的免疫T细胞——γδ T细胞来治疗癌症。该事件也映射出投资者对基于γδ T细胞的癌症治疗越来越感兴趣。

　　新兴的γδ T细胞疗法

　　免疫T细胞是癌症免疫疗法的主要靶点。大多数T细胞研究和临床应用都以表达特异性的αβ T细胞受体（TCR）的αβ T细胞（占T细胞群体的65%–70%）为中心，但表达γδ TCR的T细胞（占所有T淋巴细胞的0.5%–5%）也在癌症免疫中发挥着重要作用。 尽管相对于其他类型的T细胞处于更早期、更初级的阶段，但γδ T细胞的研究历程并不短。它在1984年被首次发现，2018年之后被很多研究人员关注并进行研究。 γδ T细胞是免疫系统的天然监视细胞，在人体中不断巡逻，识别并靶向肿瘤细胞。γδ T细胞还发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用，在癌症治疗中，靶向这类细胞蕴含着巨大的潜力。 来源：Lava Therapeutics官网 γδ T细胞与αβ T细胞有很多共同之处，比如可发挥细胞毒性效应功能、产生促炎细胞因子。两者的最大区别是它们对主要组织相容性复合体（MHC）分子的相对依赖性。αβ T细胞能通过其表面受体TCR特异性识别靶细胞表面MHC分子呈递的“非我”或肿瘤新生多肽抗原，这是现代免疫治疗的核心理论之一。相比之下，γδ T细胞能识别其目标抗原而不受MHC限制，并介导抗肿瘤反应，而不会引起移植物抗宿主病。 值得关注的是，人外周血中主要的γδ T细胞亚群是Vγ9Vδ2 T细胞，这类γδ T细胞并不识别多肽抗原，但能有效地杀灭肿瘤和病原体。据清华大学药学院张永辉课题组的研究揭示[3]，这是因为肿瘤细胞中胆固醇代谢通路异常会使其累积大量的DMapp、IPP；同时，病原体包括革兰氏阴性菌和疟原虫能产生另外一种类异戊二烯焦磷酸HMBPP。DAMPP、IPP和HMBPP能激活γδ T细胞。

　　γδ T细胞相比于αβ T细胞有几大优势：首先就是上文提及的，在识别方式上，γδ T细胞以独立于MHC的方式识别其靶细胞，从而减少同种异体反应和移植物抗宿主病的风险，是优质的异体现货型细胞产品的来源。 其次，γδ T细胞浸润在各种各样的组织中，可以快速响应靶标并释放效应细胞因子。其中特别是vδ1亚型，它具有优于αβ T细胞的归巢优势，并能更好地在肿瘤低氧环境中浸润和发挥功能。 第三，γδ T细胞对于肿瘤的识别和杀伤不依赖于单一抗原的表达。相反，它们通过在细胞膜上表达的各种先天细胞毒性受体来识别各种癌细胞上的多种抗原，这扩大了可用于杀死肿瘤细胞的靶点范围，减少了单抗原丢失导致肿瘤免疫逃逸的机会。该优点也为缺乏明确的新抗原的肿瘤设计免疫疗法提供了机会，从而无需对效应细胞进行进一步的基因工程改造。 当前免疫治疗虽然取得了重大的突破，但以αβ T细胞为主的CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗和异体使用方面受限。γδ T细胞可用于异体治疗的特质及其在实体瘤乃至一些传染性疾病治疗中的潜力促使医药企业在该领域纷纷布局。

　　γδ T细胞疗法领先者Lava Therapeutics

　　专注于将双特异性γδ T细胞接合器的专业知识转化为癌症疗法的Lava公司成立于2016 年，其科学基础来自阿姆斯特丹自由大学医学中心和阿姆斯特丹癌症中心的肿瘤专家Hans van der Vliet 博士研究小组的科学发现，他目前担任Lava 的首席科学官。来源：公司官网

　　在3月25日IPO之前，Lava 已经完成了3轮融资，共获得资金约 1 亿美元。最近一笔融资由诺华、赛诺菲领投，于 2020 年 9 月公布。

　　Lava研发的双特异性抗体，一边与肿瘤细胞结合，另一边与γδ T细胞结合，能将患者自身的γδ T细胞和其他免疫细胞（如自然杀伤细胞）重定向到肿瘤靶点。 Lava执行副总裁兼研发主管Paul Parren博士说：“我们已经知道γδ T细胞可以浸润肿瘤，但当它们进入肿瘤细胞内时，可能并不会被完全激活。肿瘤内具有各类抑制性机制，可能抑制T细胞的活性。但我们的双特异性抗体将增加额外的激活作用，进而杀死肿瘤。”

　　LAVA的双特异性γδ T细胞接合器（bsTCE）通过其对Vγ9Vδ2 T细胞和肿瘤相关抗原（TAA）的独特靶向性直接诱导对肿瘤细胞的有效杀伤。（来源：LAVA官网） Lava的领先项目LAVA-051是一种独特的人源化双特异性γδ T细胞接合器（γδ bsTCE），它能将免疫细胞（包括γδ T细胞）吸引到一种称为CD1d的抗原上，这种抗原存在于多种血癌细胞上，包括多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病。通过在各种临床前模型中证明疗效和安全性，LAVA-051已实现临床前概念验证。公司计划在2021年上半年开始对复发和/或难治性多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者进行I/IIa期临床试验。 Lava Therapeutics在研管线（来源：公司官网） 除了LAVA-051，Lava也已完成另一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的γδ bsTCE LAVA-1207的临床前概念验证，公司计划在2021年下半年启动一项针对转移性去势抵抗前列腺癌的I/IIa期试验。 此外，Lava还在推进一个合作研究。2020年5月，Lava与Janssen Biotech（强生旗下公司）签订了一项研究和许可协议，以开发用于癌症治疗的新型γδ T细胞双特异性抗体。Lava收到了预付款，并有资格获得潜在的发展和商业里程碑付款和未来的分层版税。 A轮融资领投者Gilde Healthcare的Stefan Luzi对Lava的方法仍然抱有坚定的信念。他解释说：“Lava的γδ T细胞抗体的一个关键优势是它们是现货型疗法，任何病人都可以使用。相比之下，在体外培养患者自身免疫细胞并将其重新输回体内的公司面临着技术复杂、涉及复杂生物学破坏、以及无法及时向患者提供治疗的问题。”