“益生菌”的庄严使命：提高癌症免疫疗法成功率

　　已获批的PD-1免疫疗法药物在临床上只对35%黑色素瘤患者有明显效果，因此这种疗法的改善空间仍然很大。

　　“共生微生物与转移性黑色素瘤患者的抗 -PD-1疗效关系很大，“芝加哥大学研究学者在他们的最新发表文章中陈述，16名对治疗有反应的患者体内的长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）、产气科林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎肠球菌（Enterococcus faecium）比其他26名患者更为活跃。

　　从现象中，研究人员推测，特定的肠道细菌似乎增强了T细胞进入肿瘤微环境的能力和癌细胞杀伤力，从而使机体对免疫治疗产生持久且旺盛的反应。

　　“肠道菌群的影响力比我们之前想象的要深刻得多，”芝加哥大学癌症免疫疗法教授Thomas Gajewski博士说。

　　这项研究是2015年Gajewski实验室发表的首篇“特定肠道细菌可提高免疫疗法效力”的进一步补充。两篇Science文章：利用细菌治疗癌症。在2015年文章中，研究人员发现结合口服双歧杆菌的小鼠抗PD-L1治疗效果显著。

　　如今，这篇文章的研究重点是人类——38名接受nivolumab或 pembrolizumab（抗-PD-1相关药物）检查点抑制剂和4名接受ipilimumab（抗-CTLA4相关药物）治疗的转移性黑色素瘤患者。

　　“早期的小鼠研究是一个意外发现。在此之前我们一直认为微生物可能只是次要因素，癌细胞阻挠免疫系统工作应该是一个多重效应，”Gajewski说。“但是在这项最新研究中，我们发现，肠道菌群是预测患者免疫反应的重要指标。”

　　研究者们将注意力集中在了8种“有益”细菌和2种“有害”细菌。有益细菌在对治疗有反应的患者身上更为常见，反之，有害细菌是对疗效无应答患者肠道的优势菌。

　　考虑到细菌宿主的个体差异，研究人员联合使用16S rRNA测序、宏基因组shotgun测序和Q-PCR三种不同方法确定了微生物的基因序列。有益细菌比率较高的患者都显现出了较好的临床反应，即肿瘤体积明显缩小。如欲了解新一代测序技术在癌症研究中的最新应用，请点击此处索取更多资料。

　　为了确认人类肠道细菌是否直接影响治疗效果，研究人员做了一个小型测试，分别收集3名响应治疗和3名不响应治疗的受试者的粪便细菌。将这些细菌移植给无菌小鼠（因为还不能用人做试验）。两周后，对小鼠进行黑色素瘤细胞移植处理。

　　2只移植了“有益”细菌的小鼠肿瘤生长缓慢，2只移植了“有害”细菌的小鼠肿瘤生长迅速。用PD-1阻断药物处理小鼠，只有移植了“有益”细菌的小鼠有反应，即肿瘤呈现皱缩。

　　在1月5日出版的《Science》杂志中，除了芝加哥大学的这篇文章以外，还有另外两篇也报道了不同肠道细菌对免疫治疗的促进作用，法国Gustave Roussy 癌症学院（Gustave Roussy Cancer Campus in Villejuif, France）的文章【2】鉴定出Akkermansia muciniphila（Akk菌）是一种有抗肿瘤效果的“益生菌”；德克萨斯MD安德森癌症中心的文章【3】论证了Faecalibacterium和Clostridiales两种菌对抗-PD-1免疫疗法的积极影响。

　　“这些研究结果表明，肠道菌群是抗肿瘤免疫反应的主要因素，如果得不到细菌支持，免疫反应似乎就永远无法开启，”Gajewski。

　　这些研究结果吸引了全世界的目光，把癌症治疗推向了一个新的领域：必须开展以益生菌为基础的免疫疗法增效试验。研究人员称，希望能在2018年推出双歧杆菌的相关临床试验。

　　未来，不止这些细菌，科学家们还将继续扩大搜索版图，明确列出对癌症患者有益或有害的肠道细菌表。