研究提出以“合成致死”策略清除肝癌组织

近日，中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院教授张宏冰团队在Theranostics杂志发表了有关肝癌研究的最新成果。研究揭示了β-连环蛋白突变通过双重调控肌动蛋白解聚因子CFL1驱动巨胞饮作用，促进肝癌发生发展，并筛选出mTOR抑制剂OSI-027，将“促癌机制”转化为“致死靶点”，选择性杀伤β-连环蛋白高活性肝癌细胞，是合成致死治疗肝癌的新策略。

数据显示，全球一半的肝癌在中国，肝癌是中国发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，多数患者被确诊时已是肝癌晚期，错过外科手术时机，临床上也缺乏有效治疗手段。CTNNB1基因（编码β-连环蛋白）是肝癌中突变率最高的原癌基因，但目前没有特异性靶向药物。

研究团队发现，β-连环蛋白突变通过“转录调控+蛋白互作”双重机制激活肿瘤细胞巨胞饮，使肿瘤细胞通过巨胞饮大量摄取营养物质，加速增殖并逃避传统治疗压力。

随后，研究团队提出利用“合成致死”策略——针对β-连环蛋白突变肿瘤特有的巨胞饮依赖性，筛选出mTOR抑制剂OSI-027作为靶向药物，通过在β-连环蛋白突变型肿瘤细胞中进一步激活巨胞饮，诱导细胞极端空泡化并触发“巨泡式死亡”（一种非凋亡性程序化死亡），清除肝癌组织。

研究人员表示，该研究不仅揭示了β-连环蛋白突变促进肝癌的关键机制，更通过“合成致死”策略将肿瘤依赖的生存机制转化为致命弱点，为开发靶向肝癌的药物提供了依据。

相关论文信息：https://doi.org/10.7150/thno.104283