神话破灭，阿司匹林长达40年的误用，或导致致命危险

　　引言

　　“多项医学研究均未能证明阿司匹林可提供安全有效的保护，以预防心血管疾病。同时却可能导致严重的医疗问题，如肠道和颅内出血、溃疡、肾功能衰竭、失明等。”

　　阿司匹林预防心脑血管病的神话已破灭

　　如果你找医生帮忙预防心脑血管疾病，他通常会开一些阿司匹林。但是现在，这个情况即将改变。

　　长期以来，每日摄入少量阿司匹林（LDA疗法），被视作预防心脏病再次发作、中风或其他心血管疾病的有效方法。

　　但是在去年举行的欧洲心脏病学会年会（European Society of Cardiology，ESC）上，哈佛大学和牛津大学的临床研究报告都显示，对于尚未出现心血管疾病的人来说，阿司匹林的预防作用并不足以抵消其带来的副作用。

▲每年一度的ESC是全球规模最大、最具影响力的国际心血管学术会议

　　牛津大学的实验针对的是糖尿病患者，这是心血管疾病的高危群体。最终实验显示，在超过 7 年的实验时间里，阿司匹林仅将严重心血管疾病的风险降低了12%，但是却将发生大出血概率提高了29%。

▲ESC 2018德国慕尼黑会场

　　实验同时证明，鱼油补充剂在这方面几乎没有什么作用。牛津大学研究团队的负责人 Louise Bowman 表示：“我们非常确定，在预防心血管疾病这件事上，并没有鱼油补剂的角色。”

　　和服用安慰剂的对照组相比，服用鱼油的对照组并没有更健康——两组都有 9%的心脏病发作率。这项研究发表在《新英格兰医学杂志》上。

另一项哈佛大学主持的实验覆盖了 12546 名志愿者，在长达12年的随访中，相比服用安慰剂的对照组，服用阿司匹林只让心肌梗死、中风、心血管原因死亡等严重不良事件的发生几率下降了4%，这是一个很难看的数字。该研究结果发表在医学杂志《柳叶刀》上。

▲两项研究成果已被各大国外媒体报道

　　这两项研究成果在欧洲心脏学会年会上得到了其他研究者广泛赞同。作为预防心脑血管疾病的“神药”，阿司匹林已经走下神坛。

数十年来，美国FDA（食品药品监督管理局）一直在推广使用阿司匹林。现在，即使是 FDA 也改变了对阿司匹林的态度。

　　FDA 称，对未患过心血管疾病的人来说，每日服用阿司匹林所具有的早期预防作用并不明显，反而会带来大脑或胃部出血的副作用。如果您没有出现心脏问题，就不应该每天服用阿司匹林——即使您的家族存在心脏病病史。

　　同时，FDA 在官网上也发表了声明：

　　“我们得出的结论是，这些数据不支持没有经历心脏病发作、中风或未患有心血管疾病的人将阿司匹林作为预防药物，这种用途一般被称为‘初级预防’。对于这些人，阿司匹林带来的功效并不明确，但它造成的风险，如危险的大脑或胃部出血，却依然存在。”

　　这份声明是针对 Bayer（拜耳）医药公司发布。Bayer 要求 FDA 改变阿司匹林的标签信息，以向消费者表明它能帮助健康的个人预防心脏病发作。

　　阿司匹林是这家公司最赚钱的药物之一，仅去年就为 Bayer 创造了高达 12.7 亿美元的销售额。从 Bayer 提出的要求来看，它的真正意图似乎是让每个人都服用他们生产的药物。现在，FDA驳回了这个请求。

　　FDA 是全球许多国家医学界判断药品的意见标杆，这份声明将撼动大部分医生对阿司匹林的固有认知。

　　对于预防心脑血管病，服用阿司匹林风险远大于收益

　　上世纪70年代，人们发现阿司匹林能抗血小板聚集，于是它立刻被赋予了预防心脑血管疾病的神圣使命。这种功效在最近10余年内饱受质疑，因为尽管已经被应用了40多年，它的作用还是不那么明显。

　　实际上，支持将阿司匹林用作心脑血管预防药物的证据一开始就非常薄弱。现在，它们已经越来越没有说服力。

　　多国研究报告表明，用阿司匹林预防心脑血管病的做法是一个错误。下表中列出的只是众多反对报告中的一部分。

　　随着医学界针对阿司匹林开展的研究越来越多，发现它的副作用似乎也越来越大。其中，最致命的危险是引发胃肠道出血和脑出血。

　　主要副作用1：增加人体出血风险

　　阿司匹林会干扰血小板（促进血液凝结的血细胞），从而增加胃肠出血和脑出血的风险，尤其是对于老年人。研究发现，如果老年人长期将阿司匹林作为预防手段，一旦其遭遇可能导致脑出血的意外，其死亡率也会更高。

　　主要副作用2：破坏胃肠道内壁

经常服用阿司匹林会破坏肠胃道内壁，增加出现十二指肠溃疡、幽门螺杆菌感染、克罗恩病、憩室病、炎症性肠病(IBD)和肠穿孔的风险。即使在服用低剂量阿司匹林的患者中，也有10%的患者患上了胃溃疡。

　　其他的常见副作用包括乳腺癌风险（ER/PR 阴性），肾脏功能衰竭风险，白内障、黄斑变性及失明，听力丧失和耳鸣，以及勃起功能障碍。

　　阿司匹林在实验中展示出的微弱效果，跟它带来的风险比起来不值一提，尤其是在存在更安全的替代方法的情况下。

　　柳叶刀都说了，你的阿司匹林得按胖瘦来吃如果世上只有一种神药，那么它的名字一定是——阿司匹林。

　　它最早用于解热镇痛，随后发现可以降低心肌梗死的风险，并对冠心病、脑卒中有一定预防作用。近年来还证明可以预防结直肠癌的发生。

　　它是全球销量最高的药物，每年仅乙酰水杨酸单片消耗量就达 300亿片。这个数字即使对于畅销药来说也是个天文数字。

　　一篇发布在 The Lancet《柳叶刀》上的一篇论文，可能会改变对于阿司匹林的使用习惯。

　　故事背景

阿司匹林虽然是「神药」，但是它有明显的副作用。

　　最常见副作用包括胃肠道反应、出血。严重的并发症包括胃肠道大出血、脑出血。

　　因此阿司匹林的治疗中，对于剂量把握格外重要。剂量太大，不良反应的发生几率会明显增加；而剂量太小，又不能起到足够的预防作用。目前最常用的治疗剂量 75～100mg /日。这一剂量也是一代代医生患者在治疗中逐步摸索，并写入各大指南广泛推广的。

　　但来自美国宾州大学的皮特·罗斯威尔（ Peter Rothwell ）教授有不一样的看法。

　　他认为所有人采用一样剂量进行治疗是非常不合理的。因为每个人的体重不同，而体重这一独立因素又和药物的分布和清除有很大关系。不同体重的患者服用同样的药物，势必会造成不同的血药浓度，从而对治疗效果造成影响。

　　但仅仅有假说是不够的，关键是如何通过临床数据验证。

　　他进行了一项荟萃分析研究，其中纳入了 13 项有关阿司匹林治疗的大型临床试验研究，在这些试验一共纳入了 116,000名服用阿司匹林的患者。

　　需要注明的是，这些试验都是治疗组（阿司匹林）和对照组进行的比较。而罗斯威尔这项荟萃研究的关键，是拿到了这其中所有患者的关键个人信息（体重），并以此进行单风险因素的治疗效果研究。

　　而最终结果，比他预想的还要显著。

　　研究发现了什么

罗斯威尔和他的团队发现：

　　只有在患者体重较轻时（＜ 70kg）时，低剂量阿司匹林（＜100mg / 天）的心血管保护作用才有意义。

　　同样，只在患者体重较重（＞ 90 kg），高剂量的阿司匹林剂量（＞300mg /天）才能起到保护作用。

　　同样的体重分界线在其他预防治疗中也存在，为了预防结直肠癌复发服用阿司匹林时，80kg 以上和 80kg 患者需要截然不同的剂量。而对于严重阿司匹林导致大出血来说，这一阈值是 90kg（使用低剂量的阿司匹林，90kg 以上患者严重大出血发生几率减少）。

　　不仅如此，分析还显示根据患者体重进行调整的阿司匹林剂量，比单纯按照指南进行服用能够显著提高治疗效果。

　　给体重低于 70 kg 的患者低剂量阿司匹林治疗，降低心血管事件发生几率是 23%。而这一治疗作用在所有患者中只有 12%。

　　这项研究的意义有多重要？

　　在所有参加试验的 116,000名患者中，有 80%的男性和 50%女性体重超过了 70kg。因此根据体重调整后，这部分人群可以仅仅通过药物剂量的调整就能够降低药物副作用风险，改善药物治疗效果。

　　同时在长远来看，每年全球 300亿片的阿司匹林服用，今后可能会有更「个体化」的服药方案；这种研究思路，可能也会应用到其他领域的药物治疗中去。

　　也正因为其「颠覆性」的结果，罗斯威尔教授的这篇研究文章能够发表在顶级医学期刊 The Lancet上。并可预见的也许会在随后的几年间，改变全球医生的用药习惯。

　　研究意义

那么对于一般医生/医学生来说，应该如何看待这项研究结果呢？

　　如果患者体重≤ 70 kg，那么其阿司匹林用药剂量和现有治疗并无不同，不需调整用药。如果患者体重≥ 90 kg，那么现有阿司匹林治疗方案很可能是不足量的，可以在咨询专科医生后进行药物用量的调整。如果患者体重大于70 kg，但小于 90 kg，那就需要根据用药目的判定，咨询专科医生后进行决断。

　　医学是一门发展中的学科，也是一门需要在临床实践中验证的学科。

　　而这其中，离不开所有临床医生和科研人员的共同努力。

　　参考文献：

[1] Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2018:S014067361831924X.

　　[2] The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018； doi:10.1056/NEJMoa1804988.

　　[3] Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet. 2018； August 27, 2018.

　　[4] Percutaneous Repair or Medical Treatment for Secondary Mitral Regurgitation. N Engl J Med. 2018 Aug 27.

　　[5] Transcatheter Mitral-Valve Repair in Patients with Heart Failure. N Engl J Med. 2018 Sep 23.

　　[6] Clinical Benefit of Evolocumab by Severity and Extent of CoronaryArteryDisease:AnAnalysisfromFOURIER[J].Circulation,2018:CIRCULATIONAHA.118.034309.

　　[7] TWO YEAR ANALYSIS OF THE SAFETY AND TOLERABILITY OF EVOLOCUMAB: THE OSLER-1 STUDY[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2015, 65(10):A1364.

　　[8] Drug-coated balloons for small coronary artery disease (BASKET-SMALL 2): an open-label randomised non-inferiority trial. Lancet. 2018；doi:10.1016/S0140-6736(18)31719-7.

　　[9] Online Angiography Image-Based FFR Assessment During Coronary Catheterization: A Single-Center Study.[J]. Journal of Invasive Cardiology, 2018.

　　[10] Kornowski R , Vakninassa H , Assali A , et al. Online Angiography Image-Based FFR Assessment During Coronary Catheterization: A Single-Center Study.[J]. Journal of Invasive Cardiology, 2018.

　　[11] Baseline characteristics and treatment of patients in Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF)[J]. European Journal of Heart Failure, 2014, 16(7):817-825.

　　[12] Angiotensin–Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med 2018； doi:10.1056/NEJMoa1812851.