科学家揭示代谢相关脂肪性肝炎原创临床在研药物作用机制

中国科学院上海药物研究所研究员李静雅、南发俊团队与吉林大学第一医院教授丁艳华团队，系统揭示了代谢相关脂肪性肝炎（MASH）候选药物326E（又名BGT-002）的作用机制与临床前、临床验证结果，为MASH治疗提供了新思路。相关研究10月22日发表于《细胞-代谢》。

近年来，随着膳食结构与生活方式转变，MASH发病率持续攀升，已成为肝细胞癌增长最快的病因之一，对人类健康构成严峻挑战。MASH的病理特征主要包括脂质累积、炎症和纤维化，其中脂质沉积是疾病进展的关键起点。目前，获美国食品药品监督管理局批准用于MASH治疗的药物仅有瑞司美替罗与司美格鲁肽，疗效和适用范围仍有限，亟待解析MASH 新病理机制并开发创新治疗策略。

在前期研究基础上，研究团队进一步发现，其自主研发的候选药物326E，在肝细胞内经超长链脂肪酸酰基辅酶A合成酶1（ACSVL1）转化为活性形式326E-CoA，后者可竞争性结合ACLY的CoA结合口袋，从而抑制胆固醇和脂肪酸的从头合成，减轻肝内脂质累积。

进一步地，研究团队确认了326E的双靶协同作用模式，即326E-CoA通过非经典方式与过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的配体结合结构域相互作用，激活其下游脂质分解相关基因转录，进而促进线粒体功能增强。此外，与单纯PPARα激动剂相比，326E通过同时抑制ACLY，有效避免了PPARα激动诱导脂质合成反馈性增加，从而整体改善肝脏脂质代谢。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.011