绝处逢生！结直肠癌免疫治疗终获突破，新靶点被发现！

　　免疫治疗作为肿瘤学的颠覆者，正在改变结直肠癌诊疗的各个方面：为了适应免疫治疗，重新修订了实体肿瘤疗效评估标准——iRECIST，免疫评分也有望重新定义肿瘤临床分期体系，无论是针对晚期肿瘤的CheckMate-142研究和早期肿瘤新辅助治疗的NCT03026140研究，都取得了喜人的结果。

　　尽管结直肠癌的诊断方面可谓如日中天，但其在免疫治疗方面却仍然停滞不前。昨日，南卡罗来纳大学的一项研究结果打破了目前结直肠患者免疫治疗的僵局，他们发现了针对结直肠癌的免疫治疗的新靶点--GARP，破坏GAR调节细胞上的细胞表面受体GARP可降低免疫耐受性，减少结肠癌的发展，并在临床前模型中抑制Treg细胞向肠道的迁移。他们的研究结果以“GARP Dampens Cancer Immunity by Sustaining Function and Accumulation of Regulatory T Cells in the Colon”为题在线发表在《Cancer Research》杂志上。

　　免疫系统中存在重要的平衡。虽然我们需要免疫系统来保护我们免受癌症等疾病的侵害，但我们还需要监管机制来防止它侵袭我们的身体，也就是所谓的免疫耐受。细胞免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。简单的说就是免疫细胞输入人体后没有产生免疫反应，致使肿瘤治疗效果较差，一旦能够打破机体免疫耐受，肿瘤治疗效果将会前进一大步。

　　狡猾的肿瘤细胞则恰好利用耐受机制来躲避我们的免疫系统。Tregs（调节性T淋巴细胞）是免疫抑制细胞，通常抑制过度的免疫反应以确保机体不会产生自身免疫性疾病。但在肿瘤患者中，它们可通过降低对肿瘤细胞的免疫反应从而促进了肿瘤的免疫逃逸。癌细胞可以增加Treg细胞的存在，以避免被其他类型的T细胞杀死。

　　在此次研究中，研究人员重点探索了Treg细胞促进癌症发展的机制，他们发现，在小鼠结肠炎模型中，Treg细胞上GARP的遗传缺失阻止了免疫系统维持肠道的最佳耐受性。如果敲除GARP，Treg细胞就不能再有效地抑制免疫系统，而试验结果更加证明了这一机制:在结肠癌小鼠模型中删除Treg细胞上的GARP可使肿瘤细胞数目减少一半。

　　调节Treg细胞的另一个主要参与者是TGF-β。 Treg通过产生TGF-β来降低肿瘤免疫效能的作用。它将抑制信号传递给附近的免疫细胞，特别是那些对肿瘤有强力杀伤效应的免疫细胞。TGF-β由细胞释放，可以调节免疫系统的不同部分。

　　已知GARP参与TGF-β活化，该研究表明GARP和TGF-β共同作用来调节Treg向肠道的迁移。

　　当GARP在Treg细胞表面表达时，它可以捕获从其他细胞分泌的TGF-β，从而导致了CD103表达上调，这是一种结肠特异性迁移标记物，可作为肠道归巢信号。反之，删除了GARP蛋白的Treg细胞则可降低CD103表达，从而阻止结肠癌发展。

　　该团队首次展示了GARP在调节结肠中Treg细胞活性中的作用。他们的下一步将是表征GARP在人类结肠癌中Treg细胞上的存在，因为GARP可作为治疗靶点增加结直肠癌免疫治疗的效果。

　　如果研究人员能够弄清楚结肠癌细胞如何增加Treg细胞归巢到肠道，便可以阻止该归巢信号，这将使免疫系统能够找到并根除肿瘤细胞。期待GARP为靶点的免疫治疗的更多临床研究能够早日开展，进一步明确其在结直肠癌治疗中的广泛疗效，为结直肠癌患者的治疗带来新的福音。