药物性肝损伤防治新突破

　　在国家自然科学基金项目（批准号：31730043、31430043、32000805）等资助下，陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）心血管内科曾春雨团队和美国俄亥俄州立大学麻建杰团队合作，揭示了Mitsugumin 53（MG53）在药物性肝损伤中良好的防治效果，研究成果以“MG53 的膜分隔信号和细胞溶质双重作用保持了药物性肝损伤的肝细胞完整性（Membrane-delimited signaling and cytosolic action of MG53 preserve hepatocyte integrity during drug-induced liver injury）”为题，于2021年11月3日在线发表在《肝脏病杂志》（Journal of Hepatology）。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.10.017。

　　药物安全是公众、制药业、监管机构和医生共同关注的问题。药物性肝损伤是最常见和最严重的药物不良反应之一。在我国，药物性肝损伤的年发病率是西方国家的1.4倍，是导致药物研发失败及上市药物撤市的重要原因之一。目前，药物性肝损伤没有特异性的治疗方法，停药和对症治疗一般只能缓解病情，部分患者病情仍持续恶化，由急性转为慢性，甚至发展为肝衰竭。因此，开发药物性肝损伤的治疗手段、阻止其进展为肝衰竭是生命健康领域的重大需求。

　　该项研究发现，MG53（也称为Trim72）在细胞膜修复中起着至关重要的作用。MG53能在进入被药物损伤的肝脏修复破损肝细胞膜的同时，泛素化降解RIPK3进而减少MLKL寡聚化和膜易位，从而发挥对肝细胞的双重保护作用。曾春雨团队以MG53敲除小鼠为模型进行动物实验，发现：小鼠对肝毒性药物乙酰氨基酚（APAP）的耐受性显著降低；外源性重组 MG53 蛋白 (rhMG53)的全身给药可以预防和治疗通过暴露于对乙酰氨基酚、四环素、刀豆球蛋白A、四氯化碳或硫代乙酰胺而诱发的药物性肝损伤。麻建杰团队通过肝移植患者的临床样本证实上述发现。

　　该项研究揭示MG53 的膜分隔信号和细胞溶质双重作用有效地保持了药物性肝损伤的肝细胞完整性，提示 MG53 作为一种肌细胞因子，可能为药物性肝损伤的防治提供新思路和新治疗靶点。

图1 MG53防治药物性肝损伤形成的机制模式图