药物组合帮巨噬细胞“吃掉”肿瘤

在合成SIRPα蛋白(CV1单核细胞)和抗癌药物利妥昔单抗的双重打击下，小鼠体内的肿瘤在29天后被清除。

　　为了避免被免疫系统破坏，癌细胞耍了一些小手段。当它们分裂形成肿瘤时，会避免让巨噬细胞察觉到，巨噬细胞是从事消灭死亡细胞和危险入侵者的免疫细胞。现在，许多癌症患者都在利用抗体药物进行治疗，这些抗体药物的部分作用是标识肿瘤细胞以便让巨噬细胞消灭它们。尽管这些药物可以延长患者的生命，但它们并不总是非常有效——部分原因在于癌细胞会通过给免疫细胞发送一个“别吃我”的信号进行反击。现在，研究人员已经在小鼠身上设计出一种小型蛋白质，它可以截断这一信号，并且能大幅度地提高抗体药物的效力以使肿瘤萎缩。

　　美国加州帕洛阿尔托斯坦福大学的干细胞生物学家Irving Weissman一直在研究一种负责传播“别吃我”信号的蛋白质。这种蛋白质被称为CD47，它可以保护白血病细胞和其他癌细胞免受巨噬细胞的吞噬。去年，Weissman的研究小组报告称，一种在肿瘤细胞中阻断CD47的抗体可以刺激小鼠的巨噬细胞摧毁肿瘤。加州再生医学研究所将提供2000万美元基金用于在不久的将来测试这种反CD47抗体在人体中的安全性。

　　虽然这种方法很有潜力，但这种抗体也有一定的缺点——相对较大的尺寸限制了它们穿透肿瘤的能力。另外，它们存在毒副作用，因此Weissman的团队与结构生物学家Christopher Garcia在斯坦福大学的实验室合作测试了另外一种阻断CD47的方式。Garcia的团队和Weissman近日在《科学》杂志网络版上描述了他们的新研究。

　　研究人员合作的开始是研究一种被称为SIRPα的蛋白，这种蛋白从巨噬细胞的表面伸出并与CD47连接以接受肿瘤细胞发出的“别吃我”信号。他们的想法就是利用自由浮动、合成形式的SIRPα锁定CD47，这样的设计是为了让巨噬细胞上真正的SIRPα搭不上癌细胞，从而不会让巨噬细胞被蒙蔽而放过癌细胞。Garcia的实验室合成了许多版本的SIRPα蛋白，确定了它们的结构，最终发现了两种形式的蛋白，它们比天然SIRPα受体绑定CD47的程度要高出5万倍。

　　将这两种蛋白添加到同时具备癌症细胞和巨噬细胞的一个培养皿中后，研究人员发现合成SIRPα蛋白并没有起什么作用——巨噬细胞仍然无视癌细胞的存在。然而，当研究人员把肿瘤特异性抗体药物投入到培养皿中时——他们发现投入抗体性药物可以让巨噬细胞注意到癌细胞，这样的组合给了培养皿中的癌细胞以及植入到小鼠体内的癌细胞一记重拳。例如，在单一地给予药物利妥昔单抗或SIRPα蛋白时，小鼠体内的淋巴瘤只会放慢发展的速度，相比之下，在治疗中将药物和SIRPα蛋白结合起来，则使得大多数小鼠体内的肿瘤在最少7个月的时间里便几乎全部消失了。将SIRPα添加到治疗乳腺癌的药物曲妥珠单抗中，可以加快乳腺癌小鼠肿瘤的萎缩速度。Garcia解释说：“SIRPα削弱了癌症细胞保护其自身免受破坏的能力。”

　　荷兰阿姆斯特丹大学的细胞生物学家Timo van den Berg补充道：“这些数据是相当令人信服的，也令人非常兴奋。”因为人体大多数的细胞都会表达CD47，这些细胞会吸收SIRPα蛋白质，而使肿瘤细胞接触到足够的SIRPα蛋白质变得困难。他的研究小组正致力于研究一种能够阻断主要出现在巨噬细胞中的SIRPα受体的抗体，这种方法是防止免疫细胞接收到癌细胞欺骗性消息的一条途径。Garcia回应道，虽然他认为他的团队所研究的方法将在病人身上取得很好的疗效，但“从另一个方向对这种信息进行阻断也是一个可行的策略，而且值得人们去研究”。